研究課題
【目的】Fibroblast Growth Factor (FGF)21は、栄養・代謝を反映する内分泌因子である。マウス肝臓のFGF21発現は、絶食およびケトン食で誘導され再摂食により抑制される。ヒトでは、血中FGF21濃度は肥満度やインスリン抵抗性などと相関することが知られている。グルコースやインスリンによるFGF21発現調節が考えられるが、その機構はよく知られていない。そこで、グルコースおよびインスリンのFGF21発現制御への影響を明らかにすることを目的とした。【方法・結果】ヒト肝癌細胞(HepG2)において、FGF21mRNA,発現は高グルコース・インスリン刺激により上昇した。マウス初代培養肝細胞においてもグルコース濃度依存的なFGF21mRNA発現上昇が見られた。さらに、グルコース応答性転写因子であるCarbohydrateresponse element binding protein (ChREBP)活性化作用のあるXylitol刺激によってもFGF21mRNA発現は上昇した。ヒトFGF21プロモーターを用いて転写調節への影響を検討した結果、ヒトFGF21は2つのグルコース応答領域を有することがわかった。これらの領域はCarbohydrate response element (ChoRE)を含んでおり、グルコースのみならずXylitolにも応答することからChREBPの関与が考えられた。核タンパク質を用いてゲルシフト法によるDNAへの結合を検討した結果、Xylitol刺激によりDNAへの結合が増強され、この結合はChREBP抗体を前処理することにより抑制された。【結語】ヒトFGF21遺伝子発現はグルコースに応答するChREBPを介した転写調節機構を有している。さらにFGF21発現は摂食刺激および空腹刺激で増加したことから、FGF21は栄養代謝を調節する生体防御因子であることが明らかとなった。
すべて 2011
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