腫瘍由来変異と進化に基づく癌抑制タンパク質p53四量体安定性と機能不全閾値の解明

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21310133
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物分子科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 坂口 和靖 北海道大学, 大学院・理学研究院, 教授 (00315053)
• 研究分担者: 今川 敏明 北海道大学, 大学院・理学研究院, 准教授 (20142177) ; 中馬 吉郎 北海道大学, 大学院・理学研究院, 助教 (40372263)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 蛋白質 / 癌 / シグナル伝達 / 系統進化 / 生体分子

研究概要

癌抑制遺伝子p53の変異はヒト悪性腫瘍で最も多く認められる異常であり、p53タンパク質の制御機構を理解することは細胞の癌化防御に関する研究にとって不可欠である。本研究において、悪性腫瘍由来の四量体形成ドメイン変異型p53の四量体形成と安定性解析により、細胞内の様々なイベントに関わるp53の機能不全となる不安定化の閾値が極めて低いことを見い出した。さらに、Li-Fraumeni症候群の原因となるp53変異によるp53四量体化の形成不全を、回復させる薬剤の開発に成功した。また、四量体形成ドメインの安定性が、進化による生体環境の変化に応答して獲得されたことが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of tumor suppressor protein p53-dependent transcription by a tetramerization domain peptide via hetero-oligomerization (2012)
  • 著者名/発表者名: J. Wada, R. Kamada, Y. Chuman, T. Imagawa, and K. Sakaguchi
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem. Lett 巻: 22 ページ: 2780-2783
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmcl.2012.02.085
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repression of p53transcriptional activity by inhibitory peptide via heterotetramerization (2012)
  • 著者名/発表者名: J. Wada, R. Kamada, Y. Chuman, T. Imagawa, and K. Sakaguchi
  • 雑誌名: Peptide Sci. 巻: 2011 ページ: 301-302
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nanostructure formed by biomineralization peptide oligomerized via p53 tetramerization (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Sakaguchi, R. Kamada, Y. Chuman, and K.Sakaguchi
  • 雑誌名: Peptide Sci. 巻: 2011 ページ: 345-346
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of screening system for tumor suppressor p53 activators and inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: K. Uesugi, S. Ohshima, A. Tanaka, T. Imagawa, and K. Sakaguchi
  • 雑誌名: Peptide Sci. 巻: 2011 ページ: 345-346
  • 査読あり
• [雑誌論文] Probing Phenylalanine Environments in Oligomeric Structures Phenylalanine with Pentafluorophenylalanine and Cyclohexylalanine (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Nomura, R. Kamada, I. Ito, K. Sakamoto, Y. Chuman, K. Ishimori, Y. Shimohigashi, and K. Sakaguchi
  • 雑誌名: Biopolymers 巻: 95 ページ: 410-419
  • DOI: DOI:10.1002/bip.21594
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer-associated p53 Tetramerization Domain Mutants Quantitative Analysis Reveals a Low Threshold for Tumor Suppressor Inactivation (2011)
  • 著者名/発表者名: R. Kamada, T. Nomura, C. W. Anderson, and K. Sakaguchi
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 286 ページ: 252-258
  • DOI: DOI:10.1074/jbc.M110.174698
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low Threshold of Destabilization for Loss of Tumor Suppressor Activity of p53 : A Quantitative Analysis of p53 Tetramerization Domain Mutants (2011)
  • 著者名/発表者名: R. Kamada, T. Nomura, Y. Chuman, T.Imagawa C.W. Anderson, and K. Sakaguchi
  • 雑誌名: Peptide Sci 巻: 2010 ページ: 149-150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Peptide Oligomerization Mediated by p53 Tetramerization Domain on Biomineralization Activity (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Sakaguchi, R. Kamada, and K. Sakaguchi
  • 雑誌名: Peptide Sci. 巻: 2010 ページ: 269-270
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repression of p53 transcriptional activity by p53 tetramerization domain peptide containing PTD and NLS domain (2011)
  • 著者名/発表者名: J. Wada, R. Kamada, Y. Chuman, T. Imagawa, and K. Sakaguchi
  • 雑誌名: Peptide Sci. 巻: 2010 ページ: 95-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tetramerization of tumor suppressor protein p53 (2010)
  • 著者名/発表者名: R. Kamada and K. Sakaguchi
  • 雑誌名: Seikagaku 巻: 82 ページ: 848-93
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of p53 by Introducing Tetramerization Domain Peptide Fused with Polyvalent Cationic Sequence into cells (2010)
  • 著者名/発表者名: R. Kamada, S. Ohshima, Y. Chuman, T. Imagawa, and K. Sakaguchi
  • 雑誌名: Peptide Sci. 巻: 2009 ページ: 319-320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biomineralization Activity of Multivalent min TBP-1 Peptide Mediated by p53 Tetramerization Domain (2010)
  • 著者名/発表者名: T. Sakaguchi, R. Kamada, T. Nomura, Y. Chuman, T. Imagawa, and K. Sakaguchi
  • 雑誌名: Peptide Sci. 巻: 2009 ページ: 411-412
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of a new cancer-associated mutant of p53 with a missense mutation(K351N) in the tetramerization domain (2009)
  • 著者名/発表者名: M. Muscolini, E. Montagni, S. Caristi, T.Nomura, R. Kamada, S. Di Agostino, M. Corazzaari, M. Piacentini, G. Blandino, A. Costanzo, K. Sakaguchi, and L. Tuosto
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 8 ページ: 3396-405
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of tumor-associated mutations in the p53 tetramerization domain on oligomerization state and transcriptional activity (2009)
  • 著者名/発表者名: R. Kamada, T. Terai, T. Nomura, Y. Chuman, T. Imagawa, and K. Sakaguchi
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol 巻: 611 ページ: 567-8
  • DOI: DOI:10.1007/978-0-387-73657-0_249
  • 査読あり
• [学会発表] 癌抑制タンパク質p53転写活性に対するペプチド阻害剤 (2012)
  • 著者名/発表者名: J. Wada, et al
  • 学会等名: 日本化学会第92春季年会
  • 発表場所: 慶應義塾大学(横浜市)
  • 年月日: 20120325-28
• [学会発表] Monitoring system of endogenous p53-depndent transcriptional activity in living cells (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Imagawa, et al
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都市)
  • 年月日: 20110923-24
• [学会発表] Arrangement of Nanoparticle and Biomineralization through Peptide Self-assembly (2011)
  • 著者名/発表者名: K. Sakaguchi
  • 学会等名: 14th Asian Chemical Congress 2011
  • 発表場所: The Queen Sirikit National Convention Center, Bangkok, Thailand
  • 年月日: 20110905-08
• [学会発表] Methylation of p53 Tetramerization Domain Arginine Residues Destabilizes the Tetrameric Structure (2011)
  • 著者名/発表者名: K. Sakaguchi
  • 学会等名: 22ndAmerican Peptide Symposium
  • 発表場所: Sheraton Hotel and Marina, San Diego, USA
  • 年月日: 20110625-30
• [学会発表] Abnormal nucleolar formation by overexpression of p53-inducible protein phosphatase PPM1D (2011)
  • 著者名/発表者名: K. Sakaguchi
  • 学会等名: 30th Annual Convention of Indian Association for Cancer Research
  • 発表場所: Indian Institute of Chemical Biology, CSIR, and Kolkata, India
  • 年月日: 20110206-09
• [学会発表] ヘテロオリゴマー形成を介したp53四量体形成ペプチドの細胞導入によるp53転写活性の抑制 (2011)
  • 著者名/発表者名: J. Wada, et al
  • 学会等名: 化学系学協会北海道支部2011年冬季研究発表会
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)
  • 年月日: 20110201-02
• [学会発表] 生細胞蛍光イメージングを利用した癌抑制タンパク質p53 の機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Imagawa, et al
  • 学会等名: 第48回日本生化学会北海道支部例会
  • 発表場所: 札幌医科大学(札幌市)
  • 年月日: 2011-08-05
• [学会発表] p53四量体形成ペプチドによるヘテロオリゴマー形成を介した転写活性阻害 (2011)
  • 著者名/発表者名: J. Wada, et al
  • 学会等名: 第48回日本生化学会北海道支部例会
  • 発表場所: 札幌医科大学(札幌市)
  • 年月日: 2011-08-05
• [学会発表] ヘテロオリゴマー形成を介したp53転写活性阻害ペプチドの開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: J. Wada, et al
  • 学会等名: 日本化学会北海道支部2011年夏季研究発表会
  • 発表場所: 室蘭工業大学(室蘭市)
  • 年月日: 2011-07-23
• [学会発表] Low threshold of destabilization for loss of tumor suppressor activity of p53 : A quantitative analysis of p53tetramelization domain mutants (2010)
  • 著者名/発表者名: R. Kamada, et al
  • 学会等名: 5thInternational Peptide Symposium
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center, Kyoto
  • 年月日: 20101204-09
• [学会発表] Effect of Peptide Oligomerization Mediated by p53Tetramerization Domain on Biomineralization Activity (2010)
  • 著者名/発表者名: T. Sakaguchi, et al
  • 学会等名: 5th International Peptide Symposium
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center, Kyoto
  • 年月日: 20101204-09
• [学会発表] Repression of p53transcriptional activity by p53 tetramerization domain peptide containing PTD and NLS domain (2010)
  • 著者名/発表者名: J. Wada, et Al
  • 学会等名: 5th International Peptide Symposium
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center, Kyoto
  • 年月日: 20101204-09
• [学会発表] Highly Effective Method for Functionalized Nanowire Formation by Mixing Multi Amyloid Peptides (2010)
  • 著者名/発表者名: K. Sakaguchi
  • 学会等名: 13thAkabori Conference
  • 発表場所: Breitenfelder Hof, Leipzig, Germany
  • 年月日: 20101013-14
• [学会発表] Quantitative analysis reveals the low threshold of destabilization for dysfunction of tumor suppressor activity of p53 (2010)
  • 著者名/発表者名: R. Kamada, et al
  • 学会等名: 18th International Meeting of Methods in Protein Structure Analysis conference
  • 発表場所: Norrlands nation, Uppsala, Sweden
  • 年月日: 20100825-28
• [学会発表] Inhibition of p53transcriptional activity by hetero-oligomerization with tetramerization domain peptide fused with protein transduction domain (2010)
  • 著者名/発表者名: R. Kamada, et al
  • 学会等名: 18th International Meeting of Methods in Protein Structure Analysis conference
  • 発表場所: Norrlands nation, Uppsala, Sweden
  • 年月日: 20100825-28
• [学会発表] 癌抑制タンパク質p53の四量体形成ドメイン変異が四量体形成・転写活性に及ぼす影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: R. Kamada, et al
  • 学会等名: 第47 回日本生化学会北海道支部例会
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)
  • 年月日: 2010-07-23
• [学会発表] 癌抑制タンパク質p53四量体形成と転写活性の細胞内定量的解析法の構築 (2010)
  • 著者名/発表者名: R. Tsurusawa, et al
  • 学会等名: 第47 回日本生化学会北海道支部例会
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)
  • 年月日: 2010-07-23
• [学会発表] 生体内タンパク質発現レベルでの癌抑制タンパク質p53細胞内転写活性解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: S. Ohshima, et al
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(神戸市)
  • 年月日: 20091121-24
• [学会発表] ポリカチオン配列を融合した四量体形成ドメインペプチドの細胞内導入によるp53機能の阻害 (2009)
  • 著者名/発表者名: R. Kamada, et al
  • 学会等名: 第46回ペプチド討論会
  • 発表場所: 北九州国際会議場(北九州市)
  • 年月日: 20091104-06
• [学会発表] Effects of tumor-associated mutations in tetramerization domain of p53 on tetrameric structure (2009)
  • 著者名/発表者名: R. Kamada, et al
  • 学会等名: VIII European Symposium of the Protein Society
  • 発表場所: Kongresshaus , Zurich, Switzerland
  • 年月日: 20090614-18
• [学会発表] 分子情報生命科学:自己組織化を基盤とする機能性分子創成と界面構造 (2009)
  • 著者名/発表者名: K. Sakaguchi
  • 学会等名: 分子情報生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 理化学研究所(和光市)
  • 年月日: 2009-12-21
• [学会発表] 変異型p53四量体構造のカリックスアレーン誘導体による安定化 (2009)
  • 著者名/発表者名: R. Kamada, et al
  • 学会等名: 日本化学会北海道支部2009年夏季研究発表会
  • 発表場所: 苫小牧工業高等専門学校(苫小牧市)
  • 年月日: 2009-07-11
• [備考]
  • URL: http://wwwchem.sci.hokudai.ac.jp/~biochem/index.html