| 研究概要 |
自然免疫の異常は、炎症、感染、アポトーシスなどの多岐にわたる疾患に関係することが知られている。したがって、自然免疫制御物質はそれらの疾患の治療薬につながると考えられる。本研究では、我々が開発した昆虫機能を利用したアッセイを用いて天然資源に含まれる自然免疫制御物質を探索した。さらに、そこで得られた活性物質を鍵物質とする医薬品化学的研究を進めた。
(1)微生物由来の自然免疫制御物質の探索
約3,000の微生物抽出エキスについて遺伝子を導入した昆虫を用いたアッセイを実施した。さらに、活性の認められた2種の微生物を大量培養し、活性を指標にエキスを分画した結果、concanamycin B、cyclopiazonic acidを活性物質として得た。Concanamycin B、cyclopiazonic acidはショウジョウバエの自然免疫をそれぞれIC50=0.59nM、1.5μMで抑制した。加えて、concanamycin BはヒトのTNF経路も阻害することが明らかとなった。
(2)微生物由来の自然免疫制御物質を鍵物質とする医薬品化学研究
(2-1)Celastramycin A:我々が微生物から既に単離した自然免疫抑制物質celastramycin Aの合成ルートを確立した。その後、celastramycin Aの構造をベンゼン部、ピロール部、およびベンゼン部とピロール部を連結するリンカー部に分けて考え、それぞれの部位に種々の置換基を導入した誘導体を合成した。
(2-2)Gonytolide類:我々が微生物から既に単離した自然免疫を活性化するビスクロマノンgonytolide Aの立体構造を明らかにした。さらに、gonytolide A生産菌から6種の同族体(gonytolide B-G)を単離し、それらの構造を各種の機器データより推定した。加えて、gonytolide類の構造活性相関を探るために、gonytolide Aのモノマーに当たる部分の合成に着手した。
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