研究課題
私達は、以前の研究からクラスリン重鎖(CHC)は核内に存在し、p53を介した転写の活性化因子として機能することを報告した。また、ある種のがんにおいてCHC遺伝子はALKキナーゼ遺伝子座で転座を起こし、その結果として生じるCHC-ALK融合タンパク質がp53の転写活性化能を抑制すること、ALKによってp53のチロシン残基がリン酸化されることを見出していた。過去2年間で、私達は、ヒトp53中に存在する9カ所のチロシン残基のうち3カ所がALKによってリン酸化されること、内在性ALK融合蛋白質の発現抑制により、p53機能が回復すること等を見出した。本年度は、ALKによるp53のチロシンリン酸化によって引き起こるp53機能の阻害メカニズムを解析した。まず、ALK発現の有無によって、p53の他の修飾部位へ影響を与えるかどうか調べたが、ALK発現によってp53の他の修飾部位へ影響はなかった。また、一つのチロシンリン酸化部位がp53の4量体形成化部位近傍に存在していたことから、架橋剤を用いて4量体化能について調べたが、ALKによるp53のチロシンリン酸化が4量体形成には影響を与えなかった。一方、p53の細胞内局在に与える影響を調べたところ、ALK発現によって野生型p53は細胞質内へ移行するが、非リン酸化型p53は、ALKの発現の有無にかかわらず、そのほとんどが核内に存在した。おそらく、ALKはp53のチロシンリン酸化を介して、Mdm2/mdmx系による核外輸送あるいは何か別のp53核外輸送系に影響を与えるものと推察された。
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