家族性パーキンソン病PARK7原因遺伝子DJ-1の機能解析と創薬

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390014
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 有賀 寛芳 北海道大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (20143505)
• キーワード: 脳神経疾患 / 癌 / ストレス / 蛋白質 / 遺伝子

研究概要

I.DJ-1の機能とパーキンソン病との関連を解析し以下を明らかとした。
1)DJ-1によるドパミン生合成と分泌の正の制御
ドパミンはチロシンからTH,DDCによって合成され、VMAT2により顆粒に取り込まれプレシナプスより放出される。放出されたドパミンはドパミントランスポーター(DAT)によって再取り込みされる。申請者は、DJ-1とこれらの遺伝子、タンパク質との関係を解析し、現在まで研究計画の表に示すように、転写活性化(TH, VMAT2, VMAT1),DJ-1-タンパク質相互作用(TH, DDC)により、DJ-1がドパミン合成と顆粒への取り込みを正に制御することを明らかにした。
2)ミトコンドリア制御因子としてのDJ-1
DJ-1はミトコンドリア複合体IのサブユニットNDFFA4と直接結合し、活性を正に制御した。
3)分泌DJ-1の機能
活性化アストロサイトから分泌されたDJ-1がニューロン細胞死を抑制した。
II.DJ-1結合化合物による創薬
DJ-1のC106に結合する低分子化合物を同定した。パーキンソン病、脳拘束モデルを使って、これらはDJ-1と同様、動物、細胞レベルで神経細胞死と行動異常を抑制した。これらの化合物はC106のSO3Hへの酸化を抑制することで、活性型DJ-1を維持した。更にこれらをリード化合物として多数の改変化合物を作成し、構造活性相関を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Identification and characterization of an oocyte factor required for development of porcine nuclear transfer embryos (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto, K., Nagai, K., Kitamura, N., Nishikawa, T., Ikegami, H., Binh, N., Tsukamoto, S., Matsumoto, M., Tsukiyama, T., Minami, N., Yamada, M., Ariga, H., Miyake, M., Kawarasaki, T., Matsumoto, K., Imai, H.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 108 ページ: 7040-7045
  • DOI: DOI:10.1073/pnas.1013634108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prefoldin subunits are protected from ubiquitin-proteasome system-mediated degradation by forming complex with other constituent subunits (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa, M., Tashiro, E., Kitaura, H., Maita, H., Suto, H., Iguchi-Ariga, S. M. M., Ariga, H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 286 ページ: 1919-19203
  • DOI: DOI:10.1074/jbc.M110.216259
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroprotective effect of a new DJ-1-binding compound against neurodegeneration in Parkinson's disease and stroke model rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, Y.
  • 雑誌名: Mol.Neurodegeneration 巻: 6
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2011.05.014
  • 査読あり
• [学会発表] Function of DJ-1 and its therapeutic application to Parkinson's disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Ariga, H., Kitamura, Y., Iguchi-Ariga, S. M. M.
  • 学会等名: AACL-2011 Japan-Korea Joint conference on brain aging and neurodegeneration
  • 発表場所: 長崎大学(長崎市)
  • 年月日: 20111021-22
• [図書] 別冊・医学のあゆみ「ここまでわかったミトコンドリア研究の新展開」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 有賀寛芳
  • 総ページ数: 53-59
  • 出版者: 医歯薬出版