生理活性リゾリン脂質 生体内機能の包括的理解

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390015
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 青木 淳賢 東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (20250219)
• キーワード: リゾリン脂質 / GPCR / 産生酵素 / メディエーター / リゾホスファチジン酸 / リゾホスファチジルセリン

研究概要

これまでに、リゾホスファチジン酸(LPA)がLPA_3を介して血圧・体温調節を行っていることを明らかにしてきた。本年度は、LPA3を介した迷走神経興奮作用について、迷走神経の主な機能の1つである反射反応に着目し解析を行った。マウスにおける自由行動下での血圧、心拍数測定系を用いて評価した結果、LPA_3 agonistを外来性に投与することで圧反射反応が強く誘導されることを見出した。また、LPA_3 antagonist及びLPA_3 KOマウスを用いることで、内在性のLPA_3 signalが圧反射能を亢進させている可能性が示唆された。LPA_3 KOマウスは自由行動下で血圧測定を行うと、コントロールと比較して1割程高い血圧を示すことから、LPA_3の迷走神経興奮作用が個体の血圧維持に寄与すると考えられる。
また、リゾホスファチジルセリン(LysoPS)については、これまでにLysoPS受容体P2Y10およびGPR174が活性化リンパ球に高発現することを見出していた。本年度は、マウス脾細胞をリンパ球のマイトジェンであるコンカナバリンA(Con A)で活性化すると、凝集反応が引き起こされるのに対し、LysoPS処理によりその凝集反応が抑制されることを見出した。さらに、P2Y10 KOマウス由来の脾細胞を用いるとLysoPSによる凝集反応抑制が消失するのに対し、GPR174 KOマウス由来の細胞では効果が維持されたことから、LysoPSがP2Y10を介して細胞接着抑制を示すことが明らかとなった。この細胞接着にはリンパ球の主要なインテグリンであるLFA-1を介して引き起こされることから、LysoPSはLFA-1を介した接着反応を制御していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] The β9 Loop Domain of PA-PLA(1)α Has a Crucial Role in Autosomal Recessive Woolly Hair/Hypotrichosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Shinkuma S, Inoue A, Aoki J, Nishie W, Natsuga K, Ujiie H, Nomura T, Abe R, Akiyama M, Shimizu H
  • 雑誌名: J Invest Dermatol
  • DOI: DOI:10.1038/jid.2012.96
  • 査読あり
• [雑誌論文] A 3D view of autotaxin (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishimasu H, Ishitani R, Aoki J, Nureki O
  • 雑誌名: Trends Pharmacol Sci 巻: 33 ページ: 138-145
  • DOI: DOI:10.1016/j.tips.2011.12.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of peroxisomal lipid metabolism by catalytic activity of tumor suppressor H-rev107 (2012)
  • 著者名/発表者名: Uyama T, Ichi I, Kono N, Inoue A, Tsuboi K, Jin XH, Araki N, Aoki J, Arai H, Ueda N
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 ページ: 2706-2718
  • DOI: DOI:10.1074/jbc.M111.267575
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and biochemical characterization of a novel autotaxin isoform, ATXδ, with a four-amino acid deletion (2012)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto T, Okudaira S, Igarashi K, Hama K, Yatomi Y, Aoki J
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 151 ページ: 89-97
  • DOI: DOI:10.1093/jb/mvr126
  • 査読あり
• [雑誌論文] The sphingosine-1-phosphate transporter Spns2 expressed on endothelial cells regulates lymphocyte trafficking in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara S, et al
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: (In press)(未定)
  • DOI: 10.1172/JCI60746
  • 査読あり
• [雑誌論文] GPR34 is a Receptor for Lysophosphatidylserine with a Fatty Acid at the sn-2 Position (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitamura H, et al
  • 雑誌名: J Biochem 巻: (In press)(未定)
  • DOI: 10.1093/jb/mvs011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surface loops of extracellular phospholipase A(1) determine both substrate specificity and preference for lysophospholipids (2012)
  • 著者名/発表者名: Arima N, et al
  • 雑誌名: J Lipid Res 巻: 53 ページ: 513-521
  • DOI: 10.1194/jlr.M022400
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum autotaxin measurements in pregnant women : application for the differentiation of normal pregnancy and pregnancy-induced hypertension (2011)
  • 著者名/発表者名: Masuda A, Fujii T, Iwasawa Y, Nakamura K, Ohkawa R, Igarashi K, Okudaira S, Ikeda H, Kozuma S, Aoki J, Yatomi Y
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: 412 ページ: 1944-1950
  • DOI: DOI:10.1016/j.cca.2011.06.039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluorescence probe for lysophospholipase C/NPP6 activity and a potent NPP6 inhibitor (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi M, Okabe T, Okudaira S, Hanaoka K, Fujikawa Y, Terai T, Komatsu T, Kojima H, Aoki J, Nagano T
  • 雑誌名: J Am Chem Soc 巻: 133 ページ: 12021-12030
  • DOI: DOI:10.1021/ja201028t
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific increase in serum autotaxin activity in patients with pancreatic cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakai Y, Ikeda H, Nakamura K, Kume Y, Fujishiro M, Sasahira N, Hirano K, Isayama H, Tada M, Kawabe T, Komatsu Y, Omata M, Aoki J, Koike K, Yatomi Y
  • 雑誌名: Clin Biochem 巻: 44 ページ: 576-581
  • DOI: DOI:10.1016/j.clinbiochem.2011.03.128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autotaxin as a novel serum marker of liver fibrosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H, Ikeda H, Nakamura K, Ohkawa R, Masuzaki R, Tateishi R, Yoshida H, Watanabe N, Tejima K, Kume Y, Iwai T, Suzuki A, Tomiya T, Inoue Y, Nishikawa T, Ohtomo N, Tanoue Y, Omata M, Igarashi K, Aoki J, Koike K, Yatomi Y
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: 412 ページ: 1201-1206
  • DOI: DOI:10.1016/j.cca.2011.03.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autotaxin regulates vascular development via multiple lysophosphatidic acid (LPA) receptors in zebrafish (2011)
  • 著者名/発表者名: Yukiura H, et al
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 43972-43983
  • DOI: 10.1074/jbc.M111.301093
  • 査読あり
• [雑誌論文] LPA-producing enzyme PA-PLA_1 α regulates hair follicle development by modulating EGFR signalling (2011)
  • 著者名/発表者名: Inoue A, et al
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 30 ページ: 4248-4260
  • DOI: 10.1038/emboj.2011.296
  • 査読あり
• [学会発表] アカデミック発創薬:東北大学の試み (2012)
  • 著者名/発表者名: 青木淳賢
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] リゾホスファチジン酸受容体LPA3の迷走神経を介した心・呼吸抑制作用の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 可野邦行
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] ゼブラフィッシュを用いたLPAシグナリングの骨形成シグナリングにおける機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 有馬直明
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] 酸化リン脂質に応答する新規受容体の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石黒純
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] 生体内におけるリゾホスファチジルセリンの検出 (2012)
  • 著者名/発表者名: 奥谷倫世
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] 血管形成におけるLPAシグナル調節機構の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 雪浦弘志, 他
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] リゾホスファチジン酸の血管透過性亢進作用メカニズムの解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 近藤朋恵, 他
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] リゾホスファチジルセリンは自己免疫性肝炎を緩解する (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木健介, 他
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] Ectodomain shedding of TGFα as a versatile readout for GPCR activation (2012)
  • 著者名/発表者名: Asuka Inoue, 他
  • 学会等名: Keystone Symposia G Protein-Coupled Receptors : Molecular Mechanisms and Novel Functional Insights
  • 発表場所: Banff, Canada
  • 年月日: 2012-02-17
• [学会発表] Development and characterization of TGFalpha shedding assay : a novel and powerful method to detect G12/13 signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Jun Ishiguro, 他
  • 学会等名: Keystone Symposia G Protein-Coupled Receptors : Molecular Mechanisms and Novel Functional Insights
  • 発表場所: Banff, Canada
  • 年月日: 2012-02-17
• [学会発表] An improved method for the detection of phospholipids (2012)
  • 著者名/発表者名: Keita Nakanaga, 他
  • 学会等名: The 7th KOREA-JAPAN conference on cellular signaling for young scientists
  • 発表場所: Ulsan, Korea
  • 年月日: 2012-02-17
• [学会発表] Mechanism of LPA-mediated vasculogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yukiura, 他
  • 学会等名: The 7th KOREA-JAPAN conference on cellular signaling for young scientists
  • 発表場所: Ulsan, Korea
  • 年月日: 2012-02-17
• [学会発表] リゾホスファチジルセリンによる免疫抑制作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 巻出久美子, 他
  • 学会等名: 新学術領域若手ワークショップ
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-02-01
• [学会発表] 新規LysoPS受容体の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 奥谷倫世, 他
  • 学会等名: 新学術領域若手ワークショップ
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-02-01
• [学会発表] ゼブラフィッシュにおけるLPAの機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 雪浦弘志, 他
  • 学会等名: 新学術領域若手ワークショップ
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-02-01
• [学会発表] Immunosuppressive roles of lysophosphatidylserine in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kumiko Makide, 他
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] Effects of lysophophatidylserine on lymphocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Hajime Kitamura, 他
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] リゾホスファチジン酸受容体LPA3を介した迷走神経活性化の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 可野邦行, 他
  • 学会等名: ファーマ・バイオフォーラム2011
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] 骨形成におけるLPAシグナリングの役割の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 板井恵理子, 他
  • 学会等名: ファーマ・バイオフォーラム2011
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] 2-アシル型リゾリン脂質の検出とその受容体活性化機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 首藤啓明, 他
  • 学会等名: ファーマ・バイオフォーラム2011
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] ゼブラフィッシュ体節間血管形成におけるリゾホスファチジン酸シグナルの作用機序 (2011)
  • 著者名/発表者名: 濱弘太郎, 他
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] 生理活性リゾリン脂質の定量系の開発と産生機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 井上飛鳥, 他
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] ゼブラフィッシュを用いたLPAシグナリングの骨形成シグナリングにおける機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 有馬直明, 他
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] リゾホスファチジン酸受容体LPA3を介した求心性迷走神経活性化作用の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 可野邦行, 他
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] リゾホスファチジルセリンの細胞接着抑制作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 北村一, 他
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] 新規GPCRシグナル検出法～TGFalpha切断アッセイ～の開発」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石黒純, 他
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] リゾホスファチジルセリンの免疫抑制作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 奥谷倫世, 他
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] 2-アシル型リゾリン脂質の検出とその受容体活性化機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 首藤啓明, 他
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] 骨形成におけるLPAシグナリングの役割の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 板井恵理子, 他
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] 血管形成におけるLPAシグナル調節機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 雪浦弘志, 他
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] New aspects of autotaxin : structure and function (2011)
  • 著者名/発表者名: Junken Aoki, 他
  • 学会等名: 2011 FASEB Summer Research Conference
  • 発表場所: Lucca, Italy(招待講演)
  • 年月日: 2011-08-14
• [学会発表] The characterization of ATX and LPA receptors in zebrafish (2011)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Hama, 他
  • 学会等名: 2011 FASEB Summer Research Conference
  • 発表場所: Lucca, Italy
  • 年月日: 2011-08-14
• [学会発表] TGF-alpha ectodomain shedding underlies LPA-induced hair formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Asuka Inoue, 他
  • 学会等名: 2011 FASEB Summer Research Conference
  • 発表場所: Lucca, Italy
  • 年月日: 2011-08-14
• [学会発表] LPA signaling in bone development (2011)
  • 著者名/発表者名: Naoaki Arima, 他
  • 学会等名: 2011 FASEB Summer Research Conference
  • 発表場所: Lucca, Italy
  • 年月日: 2011-08-14
• [学会発表] Activation of vasal afferents via lysophosphatidic acid-3 receptor in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuniyuki Kano, 他
  • 学会等名: 2011 FASEB Summer Research Conference
  • 発表場所: Lucca, Italy
  • 年月日: 2011-08-14
• [学会発表] Autotaxin-lysophosphatidic acid signaling functionally modulate sphingosine-1-phosphate signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Keita Nakanaga, 他
  • 学会等名: 2011 FASEB Summer Research Conference
  • 発表場所: Lucca, Italy
  • 年月日: 2011-08-14
• [学会発表] Regulation of LPA signal in blood vessel formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yukiura, 他
  • 学会等名: 2011 FASEB Summer Research Conference
  • 発表場所: Lucca, Italy
  • 年月日: 2011-08-14
• [学会発表] リゾホスファチジン酸は体毛形成に関与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 井上飛鳥, 他
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第77回例会・シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2011-07-23
• [学会発表] リゾホスファチジン酸産生酵素オートタキシンの結晶構造解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 奥平真一, 他
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第77回例会・シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2011-07-23
• [学会発表] LPAによる血管透過性先進作用メカニズムの解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 近藤朋恵, 他
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第77回例会・シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2011-07-23
• [学会発表] 新規AutotaxinスプライシングアイソフォームATXδの性状解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 橋本崇史, 他
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第77回例会・シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2011-07-23
• [学会発表] Lysophosphatidic acid signaling in zebrafish vascular formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Hama, 他
  • 学会等名: 第30回内藤コンファレンス
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-06-28
• [学会発表] Role of lysophosphatidylserine in inflamination-associated mast cell degranulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Kumiko Makide, 他
  • 学会等名: 第30回内藤コンファレンス
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-06-28
• [学会発表] リゾホスファチジン酸産生酵素オートタキシンの結晶構造解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 奥平真一, 他
  • 学会等名: 第53回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-12
• [学会発表] リゾホスファチジン酸受容体LPA3を介した求心性迷走神経活性化作用の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 可野邦行, 他
  • 学会等名: 第53回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-12
• [学会発表] 骨形成におけるLPAシグナリングの役割の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 板井恵理子, 他
  • 学会等名: 第53回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-12
• [学会発表] ホスホリパーゼA1(PLA1)により産生される2-アシル型リゾリン脂質の分離とその性状解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 首藤啓明, 他
  • 学会等名: 第53回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-12
• [学会発表] Mechanism of extracellular production of bioactive lysophospholipids using a newly developed LC-MS/MS method (2011)
  • 著者名/発表者名: Asuka Inoue, 他
  • 学会等名: LIPID MAPS Annual Meeting 2011
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2011-05-02
• [産業財産権] 自己免疫疾患治療薬のスクリーニング方法 (2011)
  • 発明者名: 青木淳賢、巻出久美子、井上飛鳥、大和田智彦
  • 権利者名: 東北大学、東京大学
  • 産業財産権番号: 特許、特願2011-112881
  • 出願年月日: 2011-05-19