リゾ脂質受容体の新しい機能～プロトン感知性とその生体機能

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390016
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 岡島 史和 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (30142748)
• キーワード: 細胞外pH / プロトン感知性受容体 / TDAG8 / リポポリサッカライド / cAMP / 炎症性サイトカイン / マクロファージ

研究概要

細胞外のpH変化は種々の細胞機能を変化させることが知られているが、そのメカニズムの詳細は不明である。リゾ脂質性シグナル分子G蛋白質共役受容体(GPCR)に属するOGR1受容体ファミリーには細胞外プロトン(pH)感知機構など従来のGPCRにはない新しい機能が存在することが我々を含む。国内外のグループで明らかにされてきた。そこで、本研究では細胞外pH変化によって機能変化が知られている炎症、血管、骨代謝を中心に、これらの機能制御におけるプロトン感知性受容体の役割とその作用機構に関して解析する。本年は炎症応答におけるプロトン感知性受容体の役割を中心に解析した。(1)マウスマクロファージにリポポリサッカライド(LPs)(TLR4アゴニスト)を作用させるとTNF-α、IL-6産生が増加するが、この応答は細胞外pH低下によって抑制される。これらの細胞ではプロトン感知性受容体の中ではTDAG8、OGR1が多く発現している。そこで、TDAG8、OGR1受容体欠損マウス由来の細胞で同様の実験を行ったところ、細胞外pH低下による応答抑制はTDAG8欠損マウス由来のマクロファージでは作用が抑制されたが、OGR1欠損マウス由来の細胞では影響がなかった。(2)TDAG8の過剰発現細胞を用いた解析では細胞外pH低下はGsを介し、アデニル酸シクラーゼ/cAMP系を活性化する。そこで、cAMP誘導体、cAMPホスホジエステラーゼ阻害薬、アデニル酸シクラーゼを活性化するアゴニスト(プロスタグランジン、β-アドレナリンアゴニストなど)などでも同様にサイトカイン産生が抑制されるかどうかを調べたところ、cAMP増加がこの抑制作用を仲介していることが判明した。(3)Gsαに対するsiRNA、プロテインキナーゼA(PKA)阻害薬H89でも作用が抑制された。これらの結果から、細胞外pH低下による炎症性サイトカイン産生抑制はTDAG8/Gs/cAMP/PKAを介していると推定された。

研究成果

• [雑誌論文] Mechanism and role of high-density lipoprotein-induced activation of AMP-activated protein kinase in endothelial cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Tomura H, Sato K, Ito M, Matsuoka I, Im DS, Kuwabara A, Mogi C, Itoh H, Kurose H, Murakami M, Okajima F.
  • 雑誌名: J Biol Chem 285 ページ: 4387-4397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cross-talk Between Exogenous Statins and Endogenous High-density Lipoprotein in Anti-inflammatory and Anti-atherogenic Actions. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Sato K, Tomura H, Okajima F
  • 雑誌名: Endocrine, Metabolic and Immune Disorder-Drug Targets (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Each one of certain histidine residues in G-protein-coupled receptor GPR4 is critical for extracellular proton-induced stimulation of multiple G-protein-signaling pathways (2010)
  • 著者名/発表者名: Liu JP, Nakakura T, Tomura H, Tobo M, Mogi C, Wang JQ, He XD, Takano M, Damirin A, Komachi M, Sato K, Okajima F.
  • 雑誌名: Pharmacol Res (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-atherogenic actions of high-density lipoprotein through sphingosine 1-phosphate receptors and scavenger receptor class B type I. (2009)
  • 著者名/発表者名: Okajima F, Sato K, Kimura T
  • 雑誌名: Endocrine J 56 ページ: 315-332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signaling pathways involved in DNA synthesis and migration in response to lysophosphatidic acid and low-density lipoprotein in coronary artery smooth muscle cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Komachi M, Damirin A, Malchinkhuu E, Mogi C, Tobo M, Obta H, Sato K, Tomura H, Okajima F.
  • 雑誌名: Vasc Pharmacol 50 ページ: 178-184
  • 査読あり
• [雑誌論文] LPA_1_receptors mediate stimulation, whereas LPA_2 receptors mediate inhibition, of migration of pancreatic cancer cells in response to lysophosphatidic acid and malignant ascites. (2009)
  • 著者名/発表者名: Komachi M, Tomura H, Malchinkhuu E, Tobo M, Mogi C, Yamada T, Kimura T, Kuwabara A, Ohta H, Im DS, Kurose H, Takeyoshi I, Sato K, Okajima F
  • 雑誌名: Carcinogenesis 30 ページ: 457-465
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Proton-Sensing TDAG8 in Extracellular Acidification-Induced Inhibition of Pro-Inflammatory Cytokine Production In Peritoneal Macrophages. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mogi C, Tobo M, Tomura H, Murata N, He XD, Sato K, Kimura T, Ishizuka T, Sasaki T, Sato T, Kihara Y, Ishii S, Harada A, Okajima F
  • 雑誌名: J Immunol 182 ページ: 3243-3251
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increase in sphingolipid catabolic enzyme activity during aging (2009)
  • 著者名/発表者名: Sacket SJ, Chung HY, Okajima F, Im DS.
  • 雑誌名: Acta Pharmacol Sin. 30 ページ: 1454-1461
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of superoxide anion production by extracellular acidification in neutrophils. (2009)
  • 著者名/発表者名: Murata N, Mogi C, Tobo M, Nakakura T, Sato K, Tomura H, Okajima F.
  • 雑誌名: Cell Immunol 259 ページ: 21-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Rap1B and Tumor Suppressor PTEN in the Negative Regulation of Lysophosphatidic Acid-induced Migration by Isoproterenol in Glioma Cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Malchinkhuu E, Sato K, Maehama T, Ishiuchi S, Yoshimoto Y, Mogi C, Kimura T, Kurose H, Tomura H, Okajima F
  • 雑誌名: Mol Biol Cell 20 ページ: 5156-5165
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2009)
  • 著者名/発表者名: 岡島史和
  • 雑誌名: 標準医療薬学-薬理学(第11章)内分泌・代謝(編集 辻本豪三、小池勝夫)(医学書院) ページ: 316-350
• [学会発表] 抗動脈硬化性・抗炎症性作用におけるスタチンと高密度リポ蛋白質のクロストーク (2010)
  • 著者名/発表者名: 岡島史和
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター
  • 年月日: 20100328-20100330
• [学会発表] 気道上皮細胞においてLPAはIRF-1活性化を抑制しRANTES産生を抑制する (2009)
  • 著者名/発表者名: 松崎晋一、石塚全、宇津木光克、久田剛志、土橋邦生、岡島史和、森昌朋
  • 学会等名: 第59回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 秋田キャッスルホテル
  • 年月日: 20091029-20091031
• [学会発表] 細胞外プロトンをリガンドとするGタンパク質共役型受容体の気管支喘息における役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 青木悠、久田剛志、石塚全、宇津木光克、小野昭浩、古賀康彦、松崎晋一、上出庸介、矢富正清、土橋邦生、森昌朋、岡島史和
  • 学会等名: 第59回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 秋田キャッスルホテル
  • 年月日: 20091029-20091031
• [学会発表] 細胞外pH低下はOGR1を介してMAP kinaseの活性化を伴ってヒト気管支平滑筋細胞からIL-6を産生させる (2009)
  • 著者名/発表者名: 一文字功、石塚全、久田剛志、青木悠、森昌朋、岡島史和
  • 学会等名: 第59回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 秋田キャッスルホテル
  • 年月日: 20091029-20091031
• [学会発表] ヒト大動脈平滑筋細胞における細胞外プロトン/OGR1受容体を介したシクロゲナーゼー2の発現のリゾホスファチジン酸による増加 (2009)
  • 著者名/発表者名: 戸村秀明、劉進朋、茂木千尋、小町麻由美、当房雅之、中倉敬、佐藤幸市、岡島史和
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 20091021-20091024
• [学会発表] ラットアストロサイトにおけるインターロイキン-1βによるリゾホスファチジン酸受容体/遊走応答系の特異的な増強作用とRhoシグナリング (2009)
  • 著者名/発表者名: 佐藤幸市、堀内雄太、小町麻由美、岡島史和
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 20091021-20091024
• [学会発表] ヒト膵臓癌細胞の遊走・浸潤におけるリゾホスファチジン酸受容体LPA2の役割について (2009)
  • 著者名/発表者名: 小町麻由美、佐藤幸市、戸村秀明、岡島史和
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 20091021-20091024
• [学会発表] LPA1 receptors and LPA2 receptors mediate stimulation and inhibition of migration of pancreatic cancer cells, respectively. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Komachi, Alatangaole Damirin, Hideaki Tomura, Fumikazu Okajima
  • 学会等名: 21st IUBMB & 12th FAOBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology
  • 発表場所: Shanghai China,
  • 年月日: 20090802-20090807
• [学会発表] ヒト大動脈血管平滑筋細胞のCOX-2発現/プロスタサイクリン産生応答におけるプロトン感知性GPCRとLPA受容体のクロストーク (2009)
  • 著者名/発表者名: 劉進朋、戸村秀明、茂木千尋、小町麻由美、当房雅之、佐藤幸市、岡島史和
  • 学会等名: 第51回日本脂質生化学会
  • 発表場所: ウィルあいち(愛知県女性総合センター:名古屋)
  • 年月日: 20090730-20090731
• [学会発表] 細胞外プロトンをリガンドとするGタンパク質共役受容体の骨リモデリングにおける役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 茂木千尋, 岡島史和
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 群馬県民会館(前橋)
  • 年月日: 20090423-25
• [学会発表] HDLによる血管内皮機能調節機構(シンポジウム"血管新生と心血管系内分泌の新展開") (2009)
  • 著者名/発表者名: 木村孝穂、岡島史和、村上正己
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 群馬県民会館(前橋)
  • 年月日: 20090423-20090425
• [備考]
  • URL: http://imcr.showa.gunma-u.ac.jp/lab/signal/index.html