| 研究概要 |
研究代表者は、オーファンGタンパク質共役型受容体GPR120について、そのリガンドが遊離脂肪酸であること、さらに、腸管、脂肪に発現・生理機能を担っていることを見出した。GPR120の代謝調節機構の詳細を解明する目的で、特異的に作用するプローブ化合物の探索と、その化合物を用いた薬理学的な解析と、GPR120遺伝子欠損マウスの作成と表現型の解析を行っている。リガンドが類似する脂肪酸受容体GPR40と比較してGPR120に対して選択性を有するアゴニストとして、NCG21,パーシャルアゴニストとしてgrifolic acidを見出した。
また、蛍光標識脂肪酸をブローブとし、フローサイトメーターを検出系とするGPR40および、GPR120のリガンド結合実験系を確立し、これらの化合物の受容体への結合を直接測定することに成功した。この手法は、最近リガンドが見出されている代謝物受容体に多く見られるように、生理的リガンドとの親和性がμMオーダーと低い受容体に対しても非常に有効であり、今後応用範囲が広がると考えられる。選択的アゴニストであるNCG21を用い、GPR120発現細胞である腸内分泌細胞株STC-1の反応を検討したをところ、GLP-1の分泌がGPR120刺激を介して引き起こされることを見出した。さらにGPR120の遺伝子欠損マウスの樹立に成功した。GPR120遺伝子欠損動物の代謝機能を中心とする表現型について、現在詳細な検討を行っている段階である。前述の薬理学的なプローブと組み合わせることで、GPR120の新たな生理機能の詳細を解明できることが期待される。
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