遊離脂肪酸受容体GPR120の生理・病態機能の解明と創薬に関する研究

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21390021
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 平澤 明 京都大学, 大学院・薬学研究科, 准教授 (70242633)
• 連携研究者: 淡路 健雄 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (60297546) ; 輿水 崇鏡 自治医科大学, 医学研究科, 准教授 (20392491) ; 劉 寧 京都大学, 大学院・薬学研究科, 研究員 (70464196) ; 飯田 桂子 京都大学, 大学院・薬学研究科, 教務補佐 (00422999)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 薬理学

研究概要

申請者らがリガンドの同定に成功した脂肪酸受容体であるGPR120に関して、受容体リガンドとの相互作用解析と、創薬応用を目指した生理機能の解明とを行った。GPR120とリガンドとの相互作用のin silicoの予測システムを確立し、GPR120に選択性を有する化合物の創製に成功した。GPR120の生理機能の解明を遺伝子欠損マウスおよび、ヒトSNPs解析により行った。マウスにおいては高脂肪食負荷により肥満、脂肪肝を示すこと、受容体機能を喪失する変異を持ったSNPsが肥満との強い相関を有していた。以上の結果から、GPR120が食事性の脂肪のセンサーとして、食事性の肥満に強く関与することが明らかになり、またGPR120に選択的な化合物は今後、肥満糖尿病等に対する創薬応用への展開が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Dysfunction of lipid sensor GPR120 leads to obesity in both mouse and human (2012)
  • 著者名/発表者名: Ichimura A, Hirasawa A, et al
  • 雑誌名: Nature 巻: 483(7389) ページ: 350-354
  • DOI: doi:10.1038/nature10798
  • 査読あり
• [雑誌論文] Short-chain fatty acids and ketones directly regulate sympathetic nervous system via G protein-coupled receptor (2011)
  • 著者名/発表者名: Kimura I, Inoue D, Hirasawa A, et al
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 108(19) ページ: 8030-8035
  • DOI: doi:10.1073/pnas.1016088108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Free fatty acid receptors FFAR1 and GPR120 as novel therapeutic targets for metabolic disorders (2011)
  • 著者名/発表者名: Hara T, Hirasawa A, et al
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 100(9) ページ: 3594-3601
  • DOI: doi:10.1002/jps.22639.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-Activity Relationships of GPR120 Agonists Based on a Docking Simulation (2010)
  • 著者名/発表者名: Sun Q, Hirasawa A, et al
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 巻: 78(5) ページ: 804-810
  • DOI: doi:10.1124/mol.110.066324
  • 査読あり
• [雑誌論文] Free fatty acid sensing in the gastrointestinal tract (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi S, Hirasawa A, et al
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 112(1) ページ: 19-24
  • DOI: doi:10.1254/jphs.09R09FM
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel selective ligands for free fatty acid receptors GPR120 and GPR40 (2009)
  • 著者名/発表者名: Hara T, Hirasawa A, et al
  • 雑誌名: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 巻: 380(3) ページ: 247-255
  • DOI: doi:10.1007/s00210-009-0425-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Free fatty acid receptors act as nutrient sensors to regulate energy homeostasis (2009)
  • 著者名/発表者名: Ichimura A, Hirasawa A, et al
  • 雑誌名: Prostaglandins & Other Lipid Mediators 巻: 89 ページ: 82-88
  • DOI: doi:10.1016/j.prostaglandins.2009.05.003
  • 査読あり
• [学会発表] 長鎖脂肪酸受容体GPR120の生理機能の解明と創薬応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 平澤明、辻本豪三
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 際会議場(愛知県)
  • 年月日: 2012-04-19
• [学会発表] 薬物スクリーニングへのイメージング技術の応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 平澤明、辻本豪三、原貴史
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学キャンパス(北海道)
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] Structure-activity relationships of GPR40 agonists based on a docking simulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi M, Sun Q, Hara T, Hirasawa A, Ishiguro M, Suzuki T, Miyata N, Tsujimoto G.
  • 学会等名: 第6回国際受容体シンポジウム
  • 発表場所: 京都大学(京都府)
  • 年月日: 2011-04-02
• [学会発表] 脂肪酸受容体GPR120の代謝調節機構の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 平澤明、原貴史、市村敦彦、宮内諭、木村郁夫、輿水崇鏡、辻本豪三
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府)
  • 年月日: 2010-03-16
• [学会発表] 糖尿病と脂肪酸受容体ファミリー (2009)
  • 著者名/発表者名: 平澤明、辻本豪三
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 国立京都国際会議場(京都府)
  • 年月日: 2009-03-26
• [学会発表] 脂肪酸受容体ノックアウトマウスによる代謝疾患解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 平澤明、辻本豪三
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2009-03-18