三次元的多様性を特徴とする汎用性βターンミメティックの創製

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390028
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 周東 智 北海道大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (70241346)
• 研究分担者: 有澤 光弘 北海道大学, 大学院・薬学研究院, 准教授 (40312962)
• キーワード: βターン / メラノコルチン受容体 / ペプチドミメティックス / 活性配座 / シクロプロパン / 配座制御

研究概要

既に確立した8種類の立体異性体で構成されるシクロプロパン型ペプチドミメティックの合成法を確立した。この合成法に基づき、βターン構造を認識すると考えられているメラノコルチン受容体(MCR)のリガンドとなるペプチドミメティックを種々設計・合成した。その結果、所望の生物活性があることを確認し、構造修飾を実施したところさらも10倍ものMCR結合活性向上が観察された。以上より、本ミメティクスの創薬化学上の有用性が実験的に立証されている。
本年度は、先ず、シクロプロパン型ミメティック三次元構造の詳細な解析を実施した。X-線結晶解析することを目的として、結晶性の良好が期待できる芳香環を側鎖部に配置した立体化学を異にするモデルミメティクス4種を合成し、それぞれのX-線解析を行った。その結果、何れのミメティクスも分子設計上の作業仮説通りに二等分配座効果およびシクロプロパン歪みが効果的に機能し、三次元的に多様に構造が制御されていることが明らかになった。
次に、MC4受容体に対する活性配座を探索した。理論計算、X-線結晶解析、NMRによる検討の結果、down/trans-folded型ミメティクスが活性配座であることが示された。
以上の結果より、本シクロプロパン型ペプチドミメティクスは、生理活性ペプチド様の薬理活性を有する非ペプチド低分子の創出、さらに、標的受容体およびその内在性ペプチドの構造情報が乏しい場合において、活性配座探索に有用であることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Cyclopropane-Based Stereochemical Diversity-Oriented Conformational Restriction Strategy : Histamine Analogs with the 4-Amino-2,3-methano-1-(1H-imidazol-4-y1) butane Structure as Highly Potent Histamine H3 and/or H4 Receptor Ligands (2012)
  • 著者名/発表者名: M.Watanabe, T.Kobayashi, T.Hirokawa, A.Yoshida, Y.Ito, S.Yamada, N.Orimoto, Y.Yamasaki, M.Arisawa, S.Shuto
  • 雑誌名: Org.Biomol.Chem 巻: 10 ページ: 736-745
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and discovery of N-carbonylpyrrolidine- or N-sulfonylpyrrolidine-containing uracil derivatives as potent human deoxyuridine triphosphatase inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: H.Miyakoshi, S.Miyahara, T.Yokogawa, K.T.Chong, J.Taguchi, K.Endoh, W.Yano, T.Wakasa, H.Ueno, Y.Takao, M.Nomura, S.Shuto, H.Nagasawa, M.Fukuoka
  • 雑誌名: J.Med.Chem. 巻: 55 ページ: 2960-2969
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of a novel class of potent human deoxyuridine triphosphatase inhibitors remarkably enhancing the antitumor activity of thymidylate synthase inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: S.Miyahara, H.Miyakoshi, T.Yokogawa, K.T.Chong, J.Taguchi, T.Muto, K.Endoh, W.Yano, T.Wakasa, H.Ueno, Y.Takao, A.Fujioka, A.Hashimoto, K.Itou, K.Yamamura, M.Nomura, H.Nagasawa, S.Shuto, M.Fukuoka
  • 雑誌名: J.Med.Chem. 巻: 55 ページ: 2970-2980
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alkene isomerization/enamide-ene and diene metathesis for the construction of indoles, quinolines, benzofurans and chromenes with a chiral cyclopropane substituent (2011)
  • 著者名/発表者名: T.Kobayashi, M.Arisawa, S.Shuto
  • 雑誌名: Org.Biomol.Chem 巻: 9 ページ: 1219-1224
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of conformationally restricted indomethacin analogues that enhance doxorubicin cytotoxicity in multidrug resistant cells without cyclooxygenase inhibitory activity (2011)
  • 著者名/発表者名: M.Arisawa, Y.Kasaya, T.Obata, T.Sasaki, M.Ito, H.Abe, Y.Ito, A.Yamano, S.Shuto
  • 雑誌名: ACS Med.Chem.Lett 巻: 2 ページ: 353-357
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and characterization of a series of highly fluorogenic substrates for glutathione transferases, a general strategy (2011)
  • 著者名/発表者名: J.Zhang, A.Shibata, M.Ito, S.Shuto, Y.Ito, B.Mannervik, H.Abe. R.Morgenstern
  • 雑誌名: J.Am.Chem.Soc 巻: 133 ページ: 14109-14119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of new potential anti-cancer drugs designed to overcome glutathione transferase mediated resistance (2011)
  • 著者名/発表者名: K.Johansson, M.Ito, C.M.S.Schophuizen, S.Mathew, V.Heuser, J.Zhang, M.Shimoji, M.E.Vahter, W.H.Ang, P.J.Dyson, A.Shibate, S.Shuto, Y.Ito, H.Abe, R.Morgenstern
  • 雑誌名: Mol.Pharmaceut 巻: 8 ページ: 1698-1708
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of a series of 3,4-methanoarginines as side-chain conformationally restricted analogues of arginine (2011)
  • 著者名/発表者名: M.Watanabe, K.Yamaguchi, W.Tang, K.Yoshida, R.B.Silverman, M.Arisawa, S.Shuto
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem 巻: 19 ページ: 5984-5988
  • 査読あり
• [雑誌論文] One-pot ring-closing metathesis(RCM)/oxidation by an assisted tandem rutheniumcatalysis for the synthesis of 2-quinolones (2011)
  • 著者名/発表者名: H.Kato, T.Ishigame, N.Oshima, K.Shimawaki, M.Arisawa, S.Shuto
  • 雑誌名: Adv.Synth.Cat 巻: (in press)
  • 査読あり