| 研究課題/領域番号 |
21390029
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
玉村 啓和 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (80217182)
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| 研究分担者 |
野村 渉 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 講師 (80463909)
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| キーワード | HIV / CXCR4 / CD4ミミック / アンタゴニスト / インテグラーゼ阻害剤 / マトリックス蛋白 |
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| 研究概要 |
本研究では種々のカテゴリーに属する抗HIV剤の開発研究を行い、最適な治療法と考えられる多剤併用療法において使用できる薬剤を増やすことを目的とした。また、HIV侵入の動的超分子機構をターゲットとした薬剤、及び今までに着手されていない作用機構を標的とした薬剤の開発も行った。1.CXCR4はHIV感染の後期に主流になるT細胞指向性HIV株(X4-HIV-1)が主に使用するコレセプターである。今までに強力なCXCR4アンタゴニストである14残基のペプチドT140とその低分子誘導体である環状5残基のペプチドFC131、および、それほど高活性ではないが、低分子非ペプチド性アンタゴニストを創出している。これらを基に、より医薬品としてのプロフィールの優れた化合物を開発した。Xylene骨格を有する全く新規なCXCR4アンタゴニストを見出すことができた。また、高活性な二価型CXCR4アンタゴニストを創出した。2.CD4はHIVが細胞に感染するときの第一受容体であり、soluble CD4等のCD4関連物質はHIVの感染を阻害することが知られている。われわれの開発した低分子型CD4ミミック誘導体を創出し、顕著なHIV侵入阻害活性があり、CD4ミミックはHIV外皮蛋白gp120のコンフォメーション変化を誘起すること、また、この構造変化によりコレセプター結合領域を認識する中和抗体(抗V3 loop抗体)の結合能が上昇することを明らかにした。CD4ミミック誘導体のピペリジン環の窒素原子周辺、およびフェニル部位の構造活性相関を行った。今後のCD4ミミックの分子設計に有用な情報を得た。3.インテグラーゼ阻害剤:Vprの断片から見出したインテグラーゼ阻害ペプチドのヘリックス増強ミメティックを合成し、構造活性相関を展開した。4.抗HIV活性があることを見出しているMatrixタンパクの断片に細胞膜透過性配列を付加したペプチドの構造活性相関研究を行い、イメージングで細胞内導入を確認した。
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