HIV侵入の動的超分子機構とフィードバック機構をターゲットとした抗HIV剤の創製

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21390029
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 玉村 啓和 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (80217182)
• 研究分担者: 野村 渉 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 講師 (80463909)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: HIV / CXCR4 / CD4ミミック / アンタゴニスト / インテグラーゼ阻害剤 / マトリックス蛋白

研究概要

HIV感染症・AIDSの治療薬の開発において、CXCR4阻害剤等のHIV侵入の動的超分子機構をターゲットとした阻害剤やその他新規の作用機構をもつ薬剤の開発を行った。1. Xylene骨格を有する全く新規なCXCR4アンタゴニストおよび高活性な二価型CXCR4アンタゴニストを創出した。2.低分子型CD4ミミック誘導体を創出し、顕著なHIV侵入阻害活性と中和抗体の結合能が上昇することを明らかにした。3. Vpr断片ペプチドからインテグラーゼ阻害剤を見出した。4. Matrix断片に細胞膜透過性配列を付加した抗HIVペプチドを創出した。

研究成果

• [雑誌論文] Pharmacophore-based Small Molecule CXCR4 Ligands (2012)
  • 著者名/発表者名: Narumi T, Nomura W, Tamamura H, 他8人、11番目
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of a Synthetic C34 Trimer of HIV-1 gp41 as AIDS Vaccines (2012)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto C, Nomura W, Tamamura H, 他7人、10番目
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] ケミカルバイオロジーを基盤とした抗HIV剤の創製 (2012)
  • 著者名/発表者名: 玉村啓和, 他0人、1番目
  • 雑誌名: 薬学雑誌(日本薬学会) 巻: 131(1)巻 ページ: 69-78
• [雑誌論文] Synthetic C34 Trimer of HIV-1 gp41 Shows Significant Increase of Inhibition Potency (2012)
  • 著者名/発表者名: Nomura W, Yamamoto N, Tamamura H, 他8人、11番目
  • 雑誌名: Chem Med Chem 巻: 7巻 ページ: 205-208
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conjugation of Cell-penetrating Peptides Leads to Identification of Anti-HIV Peptides from Matrix Proteins (2012)
  • 著者名/発表者名: Narumi T, Nomura W, Tamamura H, 他8人、11番目
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 20巻 ページ: 1468-1474
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of DNA Binding of Zinc Finger and Linkers for Domain Fusion on Catalytic Activity of Sequence-Specific ChimericRecombinases Determined by a Facile Fluorescent System (2012)
  • 著者名/発表者名: Nomura W, Yamamoto N, Tamamura H, 他5人、8番目
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 51巻 ページ: 1510-1517
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small Molecular CD4 Mimics as HIV Entry Inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Narumi, W. Nomura, H. Tamamura, 他4人、7番目
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 19巻 ページ: 6735-6742
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Success and Failures of HIV Drug Discovery (2011)
  • 著者名/発表者名: C. Hashimoto, W. Nomura, H. Tamamura, 他2人、5番目
  • 雑誌名: Expert Opin. Drug Discovery 巻: 6巻 ページ: 1067-1090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Azamacrocyclic-metal Complexes as CXCR4 Antagonists (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Tanaka, W. Nomura, N. Yamamoto, H. Tamamura, 他7人、11番目
  • 雑誌名: Chem Med Chem 巻: 6巻 ページ: 834-839
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluorescence-Quenching Screening of Protein Kinase C Ligands with an Environmentally Sensitive Fluorophore (2011)
  • 著者名/発表者名: W. Nomura, H. Tamamura, 他5人、7番目
  • 雑誌名: Bioconjugate Chem 巻: 22巻 ページ: 923-930
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthetic Caged DAG-lactones for Photochemically-controlled Activation of Protein Kinase C (2011)
  • 著者名/発表者名: W. Nomura, T. H. Tamamura, 他6人、8番目
  • 雑誌名: Chem Bio Chem 巻: 12巻 ページ: 535-539
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluorescent-responsive Synthetic C1b Domains of Protein Kinase Cδas Reporters of Specific High Affinity Ligand Binding (2011)
  • 著者名/発表者名: N. Ohashi, W. Nomura, H. Tamamura, 他4人、7番目
  • 雑誌名: Bioconjugate Chem 巻: 22巻 ページ: 82-87
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intense Blue Fluorescence in a Leucine Zipper Assembly (2011)
  • 著者名/発表者名: H. Tsutsumi, W. Nomura, H. Tamamura, 他2人、5番目
  • 雑誌名: Chem Bio Chem 巻: 12巻 ページ: 691-694
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bivalent Ligands of CXCR4 with Rigid Linkers for Elucidation of Dimerization State in Cells (2010)
  • 著者名/発表者名: T. Tanaka, W. Nomura, H. Tamamura, 他2人、5番目
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc.(Commun.) 巻: 132巻 ページ: 15899-15901
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of Crosslink-Type Tag-Probe Pairs for Fluorescent Imaging of Proteins (2010)
  • 著者名/発表者名: W. Nomura, H. Tamamura, 他6人、8番目
  • 雑誌名: Biopolymers 巻: 94巻 ページ: 843-852
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peptide HIV-1 Integrase Inhibitors from HIV-1 Gene Products (2010)
  • 著者名/発表者名: S. Suzuki, E. W. Nomura, H. Tamamura, 他19人、22番目
  • 雑誌名: J. Med. Chem 巻: 53(14)巻 ページ: 5356-5360
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peptidic HIV Integrase Inhibitors Derived from HIV Gene Products : Structure-Activity Relationship Studies (2010)
  • 著者名/発表者名: S. Suzuki, W. Nomura, N. Yamamoto, H. Tamamura, 他11人、15番目
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 18巻 ページ: 6771-6775
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD4 Mimics Targeting the HIV Entry Mechanism and their Hybrid Molecules with a CXCR4 Antagonist (2010)
  • 著者名/発表者名: T. Narumi, W. Nomura, H. Arai, T. Ozaki, N. Ohashi, S. Matsushita, H. Tamamura, 他4人、11番目
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 20巻 ページ: 5853-5858
  • 査読あり
• [雑誌論文] Remodeling of Dynamic Structures of HIV-1 Envelope Proteins Leads to Synthetic Antigen Molecules Inducing Neutralizing Antibodies (2010)
  • 著者名/発表者名: T. Nakahara, W. Nomura, T. Narumi, N. Yamamoto, H. Tamamura, 他5人、10番目
  • 雑誌名: Bioconjugate Chem 巻: 21(4)巻 ページ: 709-714
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD4 Mimics Targeting the Mechanism of HIV (2010)
  • 著者名/発表者名: Y. Yamada, W. Nomura, H. Tamamura, 他7人、10番目
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 20巻 ページ: 354-358
  • 査読あり
• [雑誌論文] ペプチドミメティックによる創薬研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 鳴海哲夫、玉村啓和, 他0人、2番目
  • 雑誌名: 「生化学」特集号「ペプチド科学と生化学の接点」(日本生化学会東京) 巻: 82巻6号 ページ: 515-523
• [雑誌論文] エピジェネティクな遺伝子発現制御のためのDNAメチル化酵素の創製 (2010)
  • 著者名/発表者名: 野村渉、玉村啓和, 他1人、3番目
  • 雑誌名: 「生化学」ミニレビュウ(日本生化学会東京) 巻: 82巻5号 ページ: 393-397
• [雑誌論文] Fluorogenically Active Leucine Zipper Peptides as New Tag-Probe Pairs for Protein Imaging in Living Cells (2009)
  • 著者名/発表者名: H. Tsutsumi, W. Nomura, H. Tamamura, 他8人、11番目
  • 雑誌名: Angew. Chem., Int. Ed. 巻: 48巻 ページ: 9164-9166
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-Activity Relationship Study on Artificial CXCR4 Ligands Possessing the Cyclic Pentapeptide Scaffold : the Exploration of Amino Acid Residues of Pentapeptides by Substitutions of Several Aromatic Amino Acids (2009)
  • 著者名/発表者名: T. Tanaka, W. Nomura, H. Tamamura, 他9人、12番目
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem 巻: 7巻 ページ: 3805-3809
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Protein Kinase CδC1b Domain by Native Chemical Ligation Methodology and Characterization of its Folding and Ligand Binding (2009)
  • 著者名/発表者名: N. Ohashi, W. Nomura, H. Tamamura, 他4人、7番目
  • 雑誌名: J. Pept. Sci 巻: 15(10)巻 ページ: 642-646
  • 査読あり
• [雑誌論文] 種々の作用点をターゲットとした抗HIV剤の創製 (2009)
  • 著者名/発表者名: 玉村啓和, 他0人、1番目
  • 雑誌名: 日本エイズ学会誌 巻: 11巻2号 ページ: 100-101
• [学会発表] 低分子型CD4ミミック: HIV外被タンパク質の構造変化を促すHIV侵入阻害剤 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鳴海哲夫,野村渉,松下修三,玉村啓和など
  • 学会等名: 第25回日本エイズ学会学術集会・総会日本エイズ学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20111130-1202
• [学会発表] Several HIV Inhibitors Targeting Entry, Fusion, Integrase and Matrix (2011)
  • 著者名/発表者名: Narumi T, Nomura W, Tamamura H, et. al
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 20111129-1202
• [学会発表] Study of Small Molecular CD4 Mimics Targeting the Dynamic Supramolecular Mechanism of HIV Entry and Their Hybrid Molecules with a CXCR4 Antagonist (2011)
  • 著者名/発表者名: Narumi T, Nomura W, Tamamura H, et. al.
  • 学会等名: The 12th Kumamoto AIDS Seminar・GCOE Joint International Symposium
  • 発表場所: Kumamoto, Japan
  • 年月日: 20111019-21
• [学会発表] HIV外被タンパク質gp 120の構造変化を誘起する低分子CD4ミミックの構造活性相関研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鳴海哲夫,野村渉,玉村啓和など
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第6回年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110523-25
• [学会発表] ケミカルバイオロジーを基盤とした抗HIV剤の創製.シンポジウム「新しい抗感染症剤研究の最前線-発見、ケミカルバイオロジーそして創薬へ-.」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 玉村啓和
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会(中止)
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 20110328-31
• [学会発表] HIVタンパク質Vprを基にしたインテグラーゼ阻害剤の構造活性相関研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 尾崎太郎,野村渉,玉村啓和など
  • 学会等名: 第55回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] Elucidation of a Dimerization State of a Chemokine Receptor CXCR4 via Chemical Biology Approach Utilizing Novel Bivalent Ligands with Rigid Polyproline Linkers (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Nomura W, Tamamura H, et. al
  • 学会等名: The 13th Akabori Conference Leipzig 2010 : Japanese-German Symposium on Peptide Science
  • 発表場所: Leipzig, Germany
  • 年月日: 20100911-15
• [図書] Development of Bivalent Ligands for CXCR4 with Rigid Linkers and Application to Detection of Cancer Cells Proceedings of the Twenty-Second American Peptide Symposium (2011)
  • 著者名/発表者名: Nomura W, Tamamura H, et. al
  • 総ページ数: 134-135
  • 出版者: American Peptide Society, San Diego
• [図書] ペプチドミメティックによる創薬研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 鳴海哲夫,玉村啓和
  • 総ページ数: 515-523
  • 出版者: 日本生化学会東京
• [図書] From Reverse to Forward Chemical Genomics Development of Anti-HIV Agent. Peptide Science 2009 (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Nomura W, Yamamoto N, Tamamura H, et. al
  • 総ページ数: 105-106
  • 出版者: The Japanese peptide Society, Osaka
• [図書] 種々の作用点をターゲットとした抗HIV剤の創製 (2009)
  • 著者名/発表者名: 玉村啓和
  • 総ページ数: 100-101
  • 出版者: 日本エイズ学会誌(日本エイズ学会)
• [産業財産権] HIV立体構造認識抗体誘導ペプチド抗原、及びその合成方法 (2011)
  • 発明者名: 玉村啓和、中原徹、野村渉
  • 権利者名: 東京医科歯科大学
  • 産業財産権番号: EP出願、10777543. 9
  • 出願年月日: 2011-11-11
  • 外国
• [産業財産権] HIV立体構造認識抗体誘導ペプチド抗原、及びその合成方法 (2011)
  • 発明者名: 玉村啓和、中原徹、野村渉
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学
  • 産業財産権番号: 米国出願、13/319, 813
  • 出願年月日: 2011-11-10
  • 外国
• [産業財産権] HIV立体構造認識抗体誘導ペプチド抗原、及びその合成方法 (2011)
  • 発明者名: 玉村啓和、中原徹、野村渉
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学
  • 産業財産権番号: 特願、2011-51432
  • 出願年月日: 2011-11-04
• [産業財産権] HIV立体構造認識抗体誘導ペプチド (2011)
  • 発明者名: 玉村啓和、鳴海哲夫、野村渉
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学
  • 産業財産権番号: 特願、2011-082813
  • 出願年月日: 2011-04-04
• [産業財産権] HIV立体構造認識抗体誘導ペプチド抗原、及びその合成方法 (2010)
  • 発明者名: 玉村啓和、中原徹、野村渉
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学
  • 産業財産権番号: 国際公開番号、WO2010/134305A1
  • 出願年月日: 2010-11-25
  • 外国
• [産業財産権] HIV立体構造認識抗体誘導ペプチド抗原、及びその合成方法 (2010)
  • 発明者名: 玉村啓和、中原徹、野村渉
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学
  • 産業財産権番号: 国際出願、PCT/JP2010/003280
  • 出願年月日: 2010-05-14
  • 外国
• [産業財産権] CXCR4多量体を認識する多価型CXCR4リガンド、及びその合成方法 (2009)
  • 発明者名: 玉村啓和、野村渉、鳴海哲夫
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学
  • 産業財産権番号: 特許出願番号、2009-159771
  • 出願年月日: 2009-07-06
• [産業財産権] HIV立体構造認識抗体誘導ペプチド抗原、及びその合成方法:番号: (2009)
  • 発明者名: 玉村啓和、中原徹、野村渉
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学
  • 産業財産権番号: 特願、2009-120352
  • 出願年月日: 2009-05-18