| 研究概要 |
胆汁酸-FGF系による新規肝脂質代謝調節の機序の解析のため、胆汁酸による回腸FGF15/19の発現調節の機序とFGF15/19の肝臓脂質代謝調節の機序の2つの方向から解析を実施した。前者については抗菌薬投与により腸内細菌数を減少させ胆汁酸組成を変動させた場合のFGF15発現変動について解析した。マウスに抗菌薬を投与すると消化管管腔内で腸内細菌による代謝により生ずる非抱合型一次胆汁酸のCAや二次胆汁酸のデオキシコール酸(DCA)、タウロデオキシコール酸(TDCA)が顕著に減少した。これに伴い、回腸FGF15 mRNAレベルも顕著に減少した。また抗菌薬投与を中断すると上記胆汁酸(CA,DCA,TDCA)の顕著な増加と回腸FGF15 mRNAレベルの回復が認められた。またFxr欠損マウスにおいても抗菌薬投与により回腸FGF15 mRNAレベルの減少が認められた。以上のことからFGF15 mRNAレベルの発現は腸内細菌により生成される胆汁酸により発現誘導され、この機序にはFXR依存的な経路と非依存的経路の両方の存在が示唆された。
ヒト組み換えFGF19タンパク発現系を大腸菌を用いて構築した。さらにこの組み換えFGF19タンパクをマウスに尾静注することにより、肝臓での脂質レベルの変動と、脂質代謝関連遺伝子の発現変動を解析した。400mg/kg FGF19を3日間Fxr欠損マウスとその野性型マウスに投与すると両者で肝内トリグリセリド、脂肪酸レベルの有意な低下が認められたが、血清中のこれらのレベルの変動は認められなかった。特に肝脂質レベルの亢進しているFxr欠損マウスの肝臓は脂肪肝のような形態をしているが、FGF19投与によって野生型と同様な形態に変化した。Fxr欠損マウスの肝臓はFGF19投与によりオイルレッド0染色によって脂肪滴の減少が認められた。肝臓脂質代謝関連遺伝子の発現解析において野生型、Fxr欠損マウスともにFGF19投与によって脂肪酸のβ酸化を抑制するAcetyl-CoA carboxylase βとCd36 mRNAレベルの顕著な減少が認められた。この事から、FGF19投与は脂肪酸β酸化を亢進させ、血中から肝臓への脂肪酸の取り込みを減少させる事により肝内トリグリセリド、脂肪酸レベルを低下させている可能性が考えられた。
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