脳型プロスタグランジントランスポーターの分子的実体と生理的役割

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390042
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 細谷 健一 富山大学, 大学院・医学薬学研究部(薬学), 教授 (70301033)
• 研究分担者: 赤沼 伸乙 富山大学, 大学院・医学薬学研究部(薬学), 助教 (30467089) ; 酒井 秀紀 富山大学, 大学院・医学薬学研究部(薬学), 教授 (60242509)
• キーワード: 血液脳脊髄液関門 / 脳脊髄液 / プロスタグランジン / トランスポーター / 有機アニオン輸送担体 / クリアランス / 脳関門 / 脳・神経

研究概要

Prostaglandin(PG)D2は睡眠・覚醒サイクルに関係することから、血液脳脊髄系関門(BCSFB)におけるPGD2排出輸送、そしてその過程へのPGTの関与を明らかにすることは重要である。そこで、既報のマウスPGTを発現させたアフリカツメガエル卵母細胞を用い解析を行った結果、[3H]PGD2取り込みが示され、そのKm値は1.1μMと算出された。各種有機アニオン性化合物による阻害効果を検証した結果、PGB1などによって阻害された。
[3H]PGD2のBCSFBを介した排出輸送を脳室内投与法によって評価した結果、bulkflowと比較し約20倍高いクリアランス値が得られた(153μL/(min・rat))。さらに、単離脈絡叢への[3H]PGD2取り込みはPGB1などのin vivo PGTを介した[3H]PGD2輸送を阻害した薬物によって阻害された。従って、BCSFBを介したPGD2排出輸送に一部PGTが関与することが示唆された。このPGD2排出輸送について、申請者が単離した新型PGTが関与するか明らかにすることは重要である。昨年度までに数種の新型PGT open reading frame (ORF)単離が成功していたが、予備的な検討結果にてアフリカツメガエル卵母細胞へ新型PGTを発現させても、大きな輸送活性は示されなかった。過去の報告では、アフリカツメガエル卵母細胞と、HEK293細胞などのほ乳類細胞の両発現系間では有機アニオン輸送担体の活性が異なることが示されている。現在、新型PGT ORFをほ乳類細胞発現系ベクターへの組み替えが完了し、現在その発現系の評価及びPG輸送活性の解析に着手している。

研究成果

• [雑誌論文] Attenuation of prostaglandin E_2 elimination across the mouse blood-brain barrier in lipopolysaccharide-induced inflammation and additive inhibitory effect of cefmetazole (2011)
  • 著者名/発表者名: Akanuma S., Uchida Y., Ohtsuki S., Kamiie J., Tachikawa M., Terasaki T., Hosoya K.
  • 雑誌名: Fluids Barriers CNS 巻: 8 ページ: 24
  • DOI: DOI:10.1186/2045-8118-8-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of organic anion/cation transporters at the blood-brain and blood-cerebrospinal fluid barriers involving uremic toxins (2011)
  • 著者名/発表者名: Hosoya K., Tachikawa M.
  • 雑誌名: Clin. Exp. Nephrol. 巻: 15 ページ: 478-85
  • DOI: DOI:10.1007/s10157-011-0460-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transport systems of serine at the brain barriers and in brain parenchymal cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kasai Y., Tachikawa M., Hirose S., Akanuma S., Hosoya K.
  • 雑誌名: J. Neurochem 巻: 118 ページ: 304-13
  • DOI: DOI:10.1111/j.1471-4159.2011.07313.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amyloid-βpeptide(1-40) elimination from cerebrospinal fluid involves lowdensity lipoprotein receptor-related protein 1 at the blood-cerebrospinal fluid barrier (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujiyoshi M., Tachikawa M., Ohtsuki S., Ito S., Uchida Y., Akanuma S., Kamiie J., Hashimoto T., Hosoya K., Iwatsubo T., Terasaki T.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 巻: 118 ページ: 407
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07311.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular-weight-dependent, anionic-substrate-preferential transport of β-lactam antibiotics via multidrug resistance-associated protein 4 (2011)
  • 著者名/発表者名: Akanuma S., Uchida Y., Ohtsuki S., Kamiie J., Tachikawa M., Terasaki T., Hosoya K.
  • 雑誌名: Drug Metab.Pharmacokinet. 巻: 26 ページ: 602
  • DOI: 10.2133/dmpk.DMPK-11-RG-063
  • 査読あり
• [学会発表] 脳脊髄液からのL-glutamate排出輸送解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 櫻井達彦、赤沼伸乙、立川正憲、久保義行、細谷健一
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部第123回例会
  • 発表場所: 金沢市
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] Role of organic anion transporter 3 at the blood-cerebrospinal fluid barrier in the elimination of prostaglandin E_2 produced in the brain (2011)
  • 著者名/発表者名: Shin-ichi Akanuma, Gou Ozeki, Masanori Tachikawa, Ken-ichi Hosoya
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第26回年会
  • 発表場所: 広島市
  • 年月日: 2011-11-16