| 研究課題/領域番号 |
21390044
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
玉井 郁巳 金沢大学, 薬学系, 教授 (20155237)
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| 研究分担者 |
白坂 善之 金沢大学, 薬学系, 助教 (60453833)
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| キーワード | 尿酸 / トランスポーター / 薬物間相互作用 / 腎臓 / URATv1 / OAT / in vitro発現系 / 高尿酸血症 |
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| 研究概要 |
高尿酸血症は痛風に加えて慢性腎疾患や心血管系疾患の危険因子となるため、尿酸値管理が重要である。薬物や飲食物により尿酸値変動が生じるため、慢性投与される医薬品など尿酸値への影響評価が必要である。しかし、尿酸動態は種差が大きくヒトでの変動を評価・予測できるシステムの構築が望まれる。そこで本研究では尿酸値調節に重要な腎排泄に着目し、腎尿酸トランスポーターについてヒトとラットの尿酸排泄調節機構の解明を検討した。本年度はヒト尿酸再吸収に重要なURAT1と対応するラットUrat1、ならびにヒト血管側細胞膜に存在し再吸収に働くURATv1 Isoform 1 (Long type)の機能解析を進めた。その結果、rUratv1はヒトタイプと、同様な特性を有しており、また既に報告のあるヒトURATv1 Isoform2 (short type)と今回解析を行ったIsoform 1が同様な特性を有し、再吸収重要因子であることを明らかにした。ラットではヒトとは異なりウリカーゼにより尿酸がさらにアニントナインと変換されるためウリカーゼ阻害薬としてOxonate処理したラットの有用性を検討した。その結果ヒトと同じレベルまで尿酸値が上昇するモデルを作成できたが、医薬品による尿酸値変動の再現は不充分であり、ラットなど実験動物を用いたin vivo評価系は困難であることが見いだされた。そこで、ヒト尿酸再吸収モデルとして、URAT1なちびにUARTv1両トランスポーター発現細胞の作成を行った。その結果、各トランスポーター分子単発現系では見られない再吸収過程を再現でき、一部の医薬品による尿酸値変動を評価できた。以上、in vivoならびにin vitro実験系による尿酸値変動評価・予測系の樹立に一部成功し、さらにin vitro系については、他の医薬品や食品成分の影響などからその有用性を検討中である。
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