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本年度は、脂質メディエータースフィンゴシン-1-リン酸(S1P)のマクロファージによる変性リポ蛋白のどん食・処理と内皮の抗炎症機能におけるS1P_2の役割ならびにS1PR2の薬理学的遮断の粥状動脈硬化におよぼす効果、および血管新生モデルである虚血後血管新生におけるS1PR2の役割についての解明に取り組んだ。また、PI3KクラスII a酵素の血管形成における役割についての解明に取り組んだ。
その結果、S1PはマクロファージにおいてはS1PR2受容体に作用し、単球の内膜下への遊走促進、マクロファージにおけるRho-Rhoキナーゼ-NF-kBを介した酸化LDL取り込み促進、コレステロール汲みだし抑制、サイトカイン産生促進、内皮細胞においてはRho-Rhoキナーゼ-PTEN-Akt抑制を介したeNOS抑制、の各作用を及ぼし、粥状動脈硬化を促進した。野生型マウスにS1PR2選択的遮断薬JTE-K1を長期投与すると、プラーク面積が減少し、マクロファージの酸化LDL取り込みが低下した。この結果より、S1PR2遮断薬は炎症抑制により顕著な抗動脈硬化作用を及ぼすことが期待される。S1PR2の虚血後血管新生促進作用には、骨髄由来細胞、虚血局所におけるサイトカイン産生が関与していることを見出した。PI3KクラスII a酵素の血管形成作用に、低分子GタンパクRhoが関与していることを突き止めた。
来年度は、動脈硬化については、ヒトマクロファージにおけるS1PR2の機能、虚血後血管新生については骨髄由来細胞が血管新生に関与する機構、PI3Kについてはがん血管新生における役割の解明に取り掛かる予定である。
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