心血管ホメオスターシスとその破綻における機能性脂質の役割

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21390057
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生理学一般
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 多久和 陽 金沢大学, 医学系, 教授 (60171592)
• 研究分担者: 吉岡 和晃 金沢大学, 医学系, 助教 (80333368)
• 連携研究者: 多久和 典子 石川県立看護大学, 看護学部, 教授 (70150290)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: スフィンゴシン-1-リン酸 / PI3キナーゼ / 脂質 / 心血管 / ホメオスターシス

研究概要

S1Pは、内皮細胞・骨髄由来細胞のS1P2などを介して腫瘍血管新生などの血管形成を制御し、マクロファージのS1P2を介して粥状動脈硬化を促進し、さらに複数の受容体を介して血管バリア機能を調節する。また、心臓では、線維化や肥大といったリモデリングに関与する。ホスファチジルイノシトールを産生するPI3Kの2型受容体が新しい機構で血管新生に関与することを見出した。これらの結果は機能性脂質が新規な治療標的となることを示唆する。

研究成果

• [雑誌論文] Protein-coupled sphingosine-1-phosphate receptors : potential molecular targets for angiogenic and anti-angiogenic therapies (2011)
  • 著者名/発表者名: Takuwa N, Okamoto Y, Yoshioka K, Takuwa Y.
  • 雑誌名: Biomed Rev 巻: 22 ページ: 15-29
  • URL: http://www.eurochicago.com/wp-content/uploads/2012/03/BMR-22-2011.pdf#page=22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial role of membrane type 1 matrix metalloproteinase(MT1-MMP) in RhoA/Rac1-dependent signaling pathways in thrombin-stimulated endothelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Ishibashi T, Ohkawara H, Inoue N, Sugimoto K, Uekita H, Hu C, Okamoto Y, Takuwa Y, Takeishi Y.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 18(9) ページ: 762-73
  • URL: http://www.jstage.jst.go.jp/article/jat/18/9/18_6783/_pdf
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-suppressive Sphingosine-1-phosphate Receptor-2 Counteracting Tumor-promoting Sphingosine-1-phosphate Receptor-1 and Sphingosine Kinase 1-Jekyll Hidden behind Hyde (2011)
  • 著者名/発表者名: Takuwa N, Du W, Kaneko E, Okamoto Y, Yoshioka K Takuwa Y.
  • 雑誌名: Am J Cancer Res 巻: 1(4) ページ: 460-481
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3186046/?tool=pubmed
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intraradial administration of fasudil inhibits augmented Rho kinase activity to effectively dilate spastic radial artery in coronary artery bypass grafting surgery (2011)
  • 著者名/発表者名: Takagi T, Okamoto Y, Tomita S, Sato A, Yamaguchi S, Takuwa Y, Watanabe G.
  • 雑誌名: J Thorac Cardiovasc Surg 巻: 142(2) ページ: 59-65
  • URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.jtcvs.2011.01.055
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of gomisin A on vascular contraction in rat aortic rings Naunyn-Schmiedeberg (2011)
  • 著者名/発表者名: Seok YM, Choi YW, Kim GD, Kim HY, Takuwa Y, Kim IK.
  • 雑誌名: Archives of Pharmacology 巻: 383(1) ページ: 45-56
  • DOI: DOI:10.1007/s00210-010-0571-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine-1-Phosphate-Specific G Protein-Coupled Receptors as Novel Therapeutic Targets for Atherosclerosis Pharmaceuticals (2011)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Y, Wang F, Yoshioka K, Takuwa N, Takuwa Y.
  • 雑誌名: Atherosclerosis Pharmaceuticals 巻: 4 ページ: 117-137
  • DOI: doi:10.3390/ph4010117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of membrane type1-matrix metalloproteinase(MT1-MMP) in rage activation signalingpathways (2011)
  • 著者名/発表者名: Kamioka M, Ishibashi T, Ohkawara H, Eguchi R, Sugimoto K, Uekita H, Matsui T, Yamagishi SI, Ando K, Sakamoto T, Sakamoto N, Takuwa Y, Wada I, Shiomi M, Maruyama Y, Takeishi Y.
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: 226(6) ページ: 1554-1563
  • DOI: doi:10.1002/jcp.22492.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Similar changes of hypothalamic feeding-regulating peptides mRNAs and plasma leptin levels in PTHrP-, LIF-secreting tumors-induced cachectic rats and adjuvant arthritic rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Hashimoto H, Kawasaki M, Watanabe M, Otsubo H, Ishikura T, Fujihara H, Ohnishi H, Onuma E, Yamada-Okabe H, Takuwa Y, Ogata E, Nakamura T, Ueta Y.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 128 ページ: 2215-2223
  • DOI: doi:10.1002/ijc.25535.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced Ca2+-Dependent Activation of PI3KC2 alpha Rho Axis in Blood Vessels of Spontaneously Hypertensive Rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Seok YM, Azam MA, Okamoto Y, Sato A, Yoshioka K, Maeda M, Kim IK, Takuw Y.
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 56(5) ページ: 934-941
  • DOI: doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.160853
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of sphingosine-1-phosphate signaling in angiogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Takuwa Y, Du W, Qi X, Okamoto Y, Takuwa N, Yoshioka K.
  • 雑誌名: World J Biol Chem 巻: 1(10) ページ: 298-306
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3083935/
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preventive effects of pravastatin on thrombintriggered vascular responses via Akt/eNOS and RhoA/Rac1 pathways in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohkawara H, Ishibashi T, Saitoh S, Inoue N, Sugimoto K, Kamioka M, Uekita H, Kaneshiro T, Ando K, Takuwa Y, Maruyama Y, Takeishi Y.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 88(3) ページ: 492-501
  • DOI: doi:10.1093/cvr/cvq221
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sustained delivery of sphingosine-1-phosphate using poly(lactic-co-glycolic acid)-based microparticles stimulates Akt/ERK-eNOS mediated angiogenesis and vascular maturation restoring blood flow in ischemic limbs of mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Qi X, Okamoto Y, Murakawa T, Wang F, Oyama O, Ohkawa R, Yoshioka K, Du W, Sugimoto N, Yatomi Y, Takuwa N, Takuwa Y.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 634(1-3) ページ: 121-131
  • DOI: doi:10.1016/j.ejphar.2010.02.038
  • 査読あり
• [雑誌論文] S1P2, the G protein-coupledreceptor for sphingosine-1-phosphate, negatively regulates tumor angiogenesis and tumor growth in vivo in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Du W, Takuwa N, Yoshioka K, Okamoto Y, Gonda K, Sugihara K, Fukamizu A, Asano M, Takuwa Y.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 70(2) ページ: 772-781
  • DOI: doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-2722
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine-1-phosphate receptor type 1 regulates glioma cell proliferation and correlates with survival of patients with glioblastoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Nakada M, Sugimoto N, Harada T, Hayashi Y, Kita D, Uchiyama N, Hayashi Y, Yachie A, Takuwa Y, Hamada JI.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 126(10) ページ: 2341-2352
  • DOI: DOI:10.1002/ijc.24933
  • 査読あり
• [雑誌論文] S1P3-mediated cardiac fibrosis in sphingosine kinase 1 transgenic mice involves reactive oxygen species (2010)
  • 著者名/発表者名: Takuwa N, Ohkura S, Takashima S, Ohtani K, Okamoto Y, Tanaka T, Hirano K, Usui S, Wang F, Du W, Yoshioka K, Banno Y, Sasaki M, Ichi I, Okamura M, Sugimoto N, Mizugishi K, Nakanuma Y, Ishii I, Takamura M, Kaneko S, Kojo S, Satouchi K, Mitumori K, Chun J, Takuwa Y
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 85(3) ページ: 484-493
  • DOI: doi:10.1093/cvr/cvp312
  • 査読あり
• [雑誌論文] RhoA and Rac1 changes in the atherosclerotic lesions of WHHLMI rabbits (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohkawara H, Ishibashi T, Shiomi M, Sugimoto K, Uekita H, Kamioka M, Takuwa Y, Teramoto T, Maruyama Y, Takeishi Y.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 16(6) ページ: 846-856
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene transduction into aortic wall using plasmid-loaded cationized gelatin hydrogel-coated polyester stent-graft (2009)
  • 著者名/発表者名: Zhong H, Matsui O, Xu K, Ogi T, Sanada J, Okamoto Y, Tabata Y, Takuwa Y.
  • 雑誌名: J Vasc Surg 巻: 50(6) ページ: 1433-1443
  • URL: http://www.jstage.jst.go.jp/article/jat/16/6/16_2394/_pdf
  • 査読あり
• [雑誌論文] LOX-1-LOX-1-MT1-MMP axis is crucial for RhoA and Rac1 activation induced by oxidized low-d nsity lipoprotein in endothelial cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Ishibashi T, Sawamura T, Inoue N, Kamioka M, Uekita H, Ohkawara H, Sakamoto T, Sakamoto N, Okamoto Y, Takuwa Y, Kakino A, Fujita Y, Tanaka T, Teramoto T, Maruyama Y, Takeishi Y.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 84(1) ページ: 127-136
  • DOI: doi:10.1093/cvr/cvp177
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of sphingosine-1-phosphate and S1P(1) in angiogenesis : Analyses using a new S1P(1) antagonist of non-sphingosine-1-phosphate analog (2009)
  • 著者名/発表者名: Yonesu K, Kawase Y, Inoue T, Takagi N, Tsuchida J, Takuwa Y, Kumakura S, Nara F.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 巻: 15 ; 77(6) ページ: 1011-1020
  • URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.bcp.2008.12.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory effect of N-palmitoylphosphatidylethanolamine on macrophage phagocytosis through inhibition of Rac1 and Cdc42 (2009)
  • 著者名/発表者名: Shiratsuchi A, Ichiki M, Okamoto Y, Ueda N, Sugimoto N, Takuwa Y, Nakanishi Y.
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 145(1) ページ: 43-50
  • DOI: doi:10.1093/jb/mvn139
  • 査読あり
• [学会発表] スフィンゴシン-1-リン酸による血管内皮細胞遊走におけるクラスII型PI3キナーゼC2αの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuntal Biswas、吉岡和晃、多久和典子、岡本安雄、多久和陽
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 日長野県松本文化会館(長野)
  • 年月日: 20120329-31
• [学会発表] クラスII型PI3キナーゼC2αノックアウトマウスにおける血管障壁機能の異常 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉岡和晃、吉田耕太朗、崔弘、安藝翔、Kuntal Biswas,趙娟娟、多久和典子、岡本安雄、多久和陽
  • 学会等名: 89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 日長野県松本文化会館(長野)
  • 年月日: 20120329-31
• [学会発表] Function role of sphingosine-1-phosphate signaling in angiogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasuo Okamoto, Xun Qi, Wa Du, Noriko Takuwa, Kazuaki Yoshioka, Yoh Takuwa
  • 学会等名: 第19回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 東京ステーションコンファレンス(東京)
  • 年月日: 20111208-10
• [学会発表] Role of Lysophospholipid Mediator Sphingosine-1-phosphate in Cardiac Fibrosis 1st Meeting of Asian-Pacific Federation of Inflammation and Regeneration (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoh Takuwa, Noriko Takuwa, Seiichiro Ohkura, Shin-ichiro Takashima, Soichiro Usui2, Shuichi Kaneko, Yasuo Okamoto, Kazuaki Yoshioka
  • 学会等名: 第32回日本日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 20110602-03
• [学会発表] ポリ乳酸-グリコール酸共重合体を基材としたスフィンゴシン-1-リン酸徐放微粒子製剤による持続性放出はマウス虚血肢においてAkt/ERK-eNOSを介して血管新生および血管成熟を促進し血流を回復させる (2011)
  • 著者名/発表者名: 戚〓、岡本安雄、吉岡和晃、王飛、崔弘、Biswas Kuntal、安藝翔、Dandar Erdembileg、多久和典子、多久和陽
  • 学会等名: 日本分子生物学会第11回春季シンポジウム
  • 発表場所: 石川県立音楽堂(金沢)
  • 年月日: 20110525-26
• [学会発表] Endothelial class II PI3K-Ca2a has an essential role for physiological and pathological angiogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Kazuaki Yoshioka, Kotaro Yoshida, Hong Cui, Xun Qi, Tomohiko Wakayama, Noriko Takuwa, Yasuo Okamoto, Kazushi Sugihara, Sho Aki, Kuntal Biswas, Masahide Asano, Yoh Takuwa
  • 学会等名: 日本分子生物学会第11回春季シンポジウム
  • 発表場所: 石川県立音楽堂(金沢)
  • 年月日: 20110525-26
• [学会発表] 血管平滑筋収縮における新しいCa2+標的-ミオシン軽鎖ホスファターゼ (2011)
  • 著者名/発表者名: 多久和陽
  • 学会等名: 第27回スパズム・シンポジウム
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2011-07-30
• [学会発表] クラスII型PI3キナーゼC2αは血管新生と障壁機能に必須である (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉岡和晃、吉田耕太郎、崔弘、安藝翔、Kuntal Biswas、多久和典子、岡本安雄、多久和陽
  • 学会等名: 第88回日本生理学会ポスター
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2011-03-29
• [学会発表] A novel Ca2+-and phosphoinositide 3-kinase-depend mechanism for myosin phosphatase inhibition and Ca2+-sensitization in vascular smooth muscle (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoh Takuwa
  • 学会等名: Winter workshop「Plenary Lecture」
  • 発表場所: 光州(Gwanjn韓国)
  • 年月日: 2011-01-25
• [学会発表] クラスIIα型PI3キナーゼC2αは血管新生及びバリアー機能に必須である (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉岡和晃、多久和典子、岡本安雄、多久和陽
  • 学会等名: 第18回血管生物医学会
  • 発表場所: 梅田スカイビル(大阪)
  • 年月日: 20101201-03
• [学会発表] S1P2受容体によるがん血管新生抑制とそのメカニズム (2010)
  • 著者名/発表者名: 多久和典子、杜娃、吉岡和晃、岡本安雄、多久和陽
  • 学会等名: 日本脂質生化学会
  • 発表場所: 森秋旅館(群馬伊香保)
  • 年月日: 20100614-15
• [学会発表] Sphingosine-1-phosphate receptor-2 inhibits tumor angiogenesis and tumor growth in vivo in mice Keystone Symposia Bioactive Lipids (2010)
  • 著者名/発表者名: Wa Du, Noriko Takuwa, Kazuaki Yoshioka, Yasuo Okamoto, and Yoh Takuwa
  • 学会等名: Biochemistry and Diseases
  • 発表場所: ウエステン都ホテル京都(京都)
  • 年月日: 20100606-10
• [学会発表] Signaling of vascular smooth muscle contraction (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoh Takuwa, Yasuo Okamoto, Kazuaki Yoshioka, Noriko Takuwa.
  • 学会等名: 1st International Conference on Biorheology
  • 発表場所: 和光市
  • 年月日: 20100601-02
• [学会発表] クラスII型PI3キナーゼC2αの血管形成における生理的役割:コンディショナルKOマウスを用いた解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉岡和晃、吉田耕太朗、安藝翔、Kuntal Biswas、Wa Du、Xun Qi、Fei Wang、多久和典子、岡本安雄、多久和陽
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 日盛岡市民文化ホールいわて県民情報交流センター(岩手)
  • 年月日: 20100519-21
• [学会発表] Development of Cardiac Fibrosis in Sphingosine Kinase 1 Transgenic Mice through an S1P3 Receptor-mediated Reactive Oxygen Species-dependent Process (2010)
  • 著者名/発表者名: Noriko Takuwa, Seiichiro Ohkura, Shinichiro Takashima, Keisuke Ohtani, Yasuo Okamoto, Soichiro Usui, Kazuaki Yoshioka, Masayuki Takamura, Shuichi Kaneko, Yoh Takuwa
  • 学会等名: 第74回日本循環器学会総会
  • 年月日: 20100305-07
• [学会発表] スフィンゴシン-1-リン酸と血管新生の制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 多久和陽
  • 学会等名: 第43回加齢医学研究所シンポジウム
  • 発表場所: 東北大学加齢医学研究所(仙台)
  • 年月日: 2010-03-24
• [学会発表] 心筋リモデリングにおけるスフィンゴシン-1-リン酸情報伝達系の病態生理学的役割-スフィンゴシンキナーゼ1トランスジェニックマウスを用いた検討- (2009)
  • 著者名/発表者名: 多久和典子,大倉誓一郎,高島伸一郎,大谷啓輔,薄井荘一郎,岡本安雄,王飛,杜娃,吉岡和晃,多久和陽
  • 学会等名: 第56回中部日本生理学会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂(金沢)
  • 年月日: 20091204-05
• [学会発表] 血管内皮細胞のTGFb1-Smadシグナル伝達系におけるクラスIIa型PI3キナーゼC2aの役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 安藝翔,吉岡和晃,岡本安雄,多久和陽
  • 学会等名: 第56回中部日本生理学会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂(金沢)
  • 年月日: 20091204-05
• [学会発表] 腫瘍血管新生におけるスフィンゴシンー1-リン酸受容体S1P2の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: Wa Du,多久和典子,吉岡和晃,岡本安雄, Xun Qi, Fei Wang, Hong Cui, Kuntal Biswas,杉原一司,浅野雅秀,多久和陽
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(神戸)
  • 年月日: 20091021-24
• [学会発表] マウス後肢虚血モデルにおける徐放化S1P製剤を用いた血管新生療法 (2009)
  • 著者名/発表者名: 戚〓、岡本安雄、村川智美、王飛、尾山治、吉岡和晃、杜娃、多久和典子、多久和陽
  • 学会等名: 第17回日本血管生物医学会
  • 発表場所: 東京大学(東京)
  • 年月日: 20091008-09
• [学会発表] RHOMLC PHOSPHATASE PATHWAY IN HYPERTENSION (2009)
  • 著者名/発表者名: Yasuo Okamoto, Mohammed Ali Azam, Kazuaki Yoshioka, Yoh Takuwa
  • 学会等名: The 36th Congress of the International Union of Physiological Sciences
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 20090727-0801
• [学会発表] INVOLVEMENT OF THE Ca2+-PI3K-C2ALPHARHO-MLC PHOSPHATASE PATHWAY IN HYPERTENSION (2009)
  • 著者名/発表者名: Yasuo Okamoto, Mohammed Ali Azam, Kazuaki Yoshioka, Yoh Takuwa
  • 学会等名: The 36th Congress of the International Union of Physiological Sciences
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 20090727-0801
• [学会発表] Atsusi Sato Noriko Takuwa The pathophysiolosical roles of phosphoinositide 3-kinase(PI3K) class II a-isoform, a Ca2+-dependent regulator of Rho in vascular smooth blood pressure regulation Post-Genomic Advances in the Physiology of Smooth (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoh Takuwa, Kazuaki Yoshioka, Yasuo Okamoto Mohammed Ali Azam, Young Mi Seok
  • 学会等名: Muscle Satellite Symposium of IUPS 2009
  • 発表場所: 名古屋市立大学病院(名古屋)
  • 年月日: 20090723-25
• [学会発表] 血管平滑筋のシグナル伝達 (2009)
  • 著者名/発表者名: 多久和陽
  • 学会等名: 第24回日本ショック学会
  • 発表場所: 金沢市文化ホール(金沢)
  • 年月日: 20090529-30
• [学会発表] HOST CELL S1P2 RECEPTOR NEGATIVELY REGULATES TUMOR GROWTH AND ANGIOGENESIS IN VIVO (2009)
  • 著者名/発表者名: Wa Du, Noriko Takuwa, Kazuaki Yoshioka, Yasuo Okamoto, Masahide Asano and Yoh Takuwa.
  • 学会等名: International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: 学術総合センター(東京)
  • 年月日: 20090525-28
• [学会発表] S1P2 IS AN ANGIOGENESIS-SUPPRESSIVE RECEPTOR (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoh Takuwa
  • 学会等名: International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: 学術総合センター(東京)
  • 年月日: 20090525-28
• [備考]
  • URL: http://physiology1.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [産業財産権] S1P2受容体アンタゴニストを含む、粥状動脈硬化治療薬 (2011)
  • 発明者名: 多久和陽、王飛、岡本安雄
  • 権利者名: 国立大学法人金沢大学
  • 産業財産権番号: PCT/JP2011、50429
  • 出願年月日: 2011-01-13
• [産業財産権] 非ヒトノックアウト動物、並びにその用途およびその作製方法 (2010)
  • 発明者名: 吉岡和晃、多久和陽
  • 権利者名: 国立大学法人金沢大学
  • 産業財産権番号: 特願、2010-090078
  • 出願年月日: 2010-04-09