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2009 年度 実績報告書

PKCの機能破綻により発症する神経変性疾患モデル動物作製と解析および創薬への応用

研究課題

研究課題/領域番号 21390070
研究機関神戸大学

研究代表者

齋藤 尚亮  神戸大学, 自然科学系先端融合研究環バイオシグナル研究センター, 教授 (60178499)

研究分担者 白井 康仁  神戸大学, 自然科学系先端融合研究環バイオシグナル研究センター, 准教授 (60263399)
キーワードプロテインキナーゼC / 脊髄小脳変性症 / 神経変性 / カルシウム / 遺伝子変異
研究概要

本研究ではPKCγの機能破綻による2つの疾患(1)小脳脊髄変性症、(2)パーキンソン病に焦点を当て、1)これら疾患発症におけるPKCγの役割、発症メカニズムを明らかにするとともに、2)(1)(2)疾患のモデルマウスを作製することを目的として行った。
本年度は、PKCγに着目し、SCA14の発症メカニズムに関する細胞レベルでの検討およびパーキンソン病の発症メカニズムに関する細胞レベル・個体レベルでの検討を行った。
その結果、(1)SCA14に見られた変異型PKCγを過剰発現させると、繊維芽細胞、神経由来培養細胞、培養小脳プルキンエ細胞内で凝集体を形成し、その凝集には、PKCγのC1ドメインおよびキナーゼドメインの相互の結合が関与することを示した。またこの凝集体を電子顕微鏡下で観察するとアミロイド繊維上の凝集を形成していることが明らかとなった。さらにこの凝集はシャペロンであるHsp70の発現により、その形成が抑制された。また、SCA14モデルマウスでは、生後1年以上で、プルキンエ細胞内に凝集体を持つようになった。これらの所見はSCA14発症メカニズムを解明する点、また治療薬の標的を見出す観点において非常に重要と考えられる。
(2)PKCγノックアウトマウスでは、明らかにメタアンフェタミンによるドパミン遊離が抑制され、12ヵ月後には黒質のドパミン細胞数が有意に減少していた。これらの所見は、パーキンソン病モデルラットであるAS/AGUラットの所見と極めて似ていた。しかしながら、ノックアウトマウスではドパミン含量、ドパミン代謝物の変化は認められなかった。PKCγの機能低下がパーキンソン病発症に関与する可能性が示された。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2010 2009

すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 10件)

  • [雑誌論文] Potential Antitumor Activity of a Low Molecular Weight Protein Fraction(MLP-Fraction)from Grifola frondosa through Enhancement of Cytokine Production2010

    • 著者名/発表者名
      Kodama, N., et al
    • 雑誌名

      Journal of Medicinal Food 13

      ページ: 20-30

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inflammatory Cytokine TNF-alpha enhances NGF Production in Human Keratinocytes, HaCaT Cells2010

    • 著者名/発表者名
      Takaoka, K., et al
    • 雑誌名

      J.Pharmacol.Sci. 111

      ページ: 381-391

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mutant protein kinase C gamma that causes spinocerebellar ataxia type 14(SCA14)is selectively degraded by autophagy2010

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto, K., et al
    • 雑誌名

      Genes to Cells (印刷中)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Stimulatory effects of the soy phytoestrogen genistein on noradrenalin transporter and serotonin transporter activity2010

    • 著者名/発表者名
      Toyohira, Y., et al
    • 雑誌名

      Mol.Nutr.Food Res. (印刷中(掲載確定))

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Duox maturation factors form cell surface complexes with Duox affecting the specificity of reactive oxygen species generation2009

    • 著者名/発表者名
      Morand S, et al
    • 雑誌名

      FASEB J. 23

      ページ: 1205-1218

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mutant γPKC found in spinocerebellar ataxia type 14 induces aggregate-independent maldevelopment of dendrites in primary cultured Purkinje cells2009

    • 著者名/発表者名
      Seki, T, et al
    • 雑誌名

      Neurobiology of Disease 33

      ページ: 260-273

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A Simple Analog of Tumor-promoting Aplysiatoxin Is an Antineo plastic Agent rather than a Tumor Promoter : Development of a Synthetically Accessible PKC Activator with Bryostatin-like Activity2009

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa, Y., et al.
    • 雑誌名

      J Am.Chem.Soc. 131

      ページ: 7573-7579

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Kinase activity of the dgk gene product is involved 1 in the virulence of Streptococcus mutans2009

    • 著者名/発表者名
      Shibata, Y., et al
    • 雑誌名

      Microbiology 155

      ページ: 557-565

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A technique for monitoring multiple signals with a combination of prism-based total internal reflection fluorescence microscopy and epifluorescence microscopy2009

    • 著者名/発表者名
      Adachi, E., et al
    • 雑誌名

      Pflugers Arch 459

      ページ: 227-234

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Subcellular localization of flavonol aglycone inhepatocytes visualized by confocal laser scanning fluorescent microscope2009

    • 著者名/発表者名
      Mukai, R., et al
    • 雑誌名

      Cytotechnology 59

      ページ: 177-182

    • 査読あり

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公開日: 2011-06-16   更新日: 2016-04-21  

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