肝細胞の増殖と分化を相反的に制御する分子実体の解明

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21390079
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 中村 敏一 大阪大学, 産学連携本部, 特任教授 (00049397)
• 研究分担者: 岡 清正 大阪大学, 産学連携本部, 特任准教授 (70314474) ; 福田 一弘 大阪大学, 先端科学イノベーションセンター, 招聘准教授 (90379264)
• 連携研究者: 船越 洋 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (40273685) ; 水野 信哉 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10219644)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 細胞内シグナル伝達

研究概要

成熟肝細胞の増殖と分化は細胞密度によって相反的に制御されている。
(1)高細胞密度でHGFによるLARの活性化機構として、Furin様プロテアーゼの関与を明らかにした。
(2) TDOプロモーター制御下でGFPを発現するトランスジェニックマウスの解析から、種間で保存されている相同性領域を見出し、結合する転写因子としてC/ EBP-αを同定した。
(3)肝細胞増殖に必須であるプロリンは、コラーゲン合成を介してサイクリンD, Eの蓄積を引き起こすことを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Improvement of sepsis by hepatocyte growth factor(HGF), an anti-inflammatory regulator : Emerging insights and therapeutic potential (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizuno S and Nakamura T.
  • 雑誌名: Gastroenterol ResPract(e-Journal) 巻: Article ID 909350
  • DOI: DOI:10.1155/2012/909350.
• [雑誌論文] Identification of mannose receptor as a receptor for HGFβ-chain : A novel ligand-receptor pathway for enhancing macrophage phagocytosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi H, Oka K, Mizuno S and NakamuraT.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 287 ページ: 13371-13381
  • DOI: DOI:10.1074/jbc.M111.318568.
• [雑誌論文] Overexpression of HGF attenuates the degeneration of Purkinje cell sand Bergmann glia in a knockin mouse model of spinocerebellar ataxia type 7 (2012)
  • 著者名/発表者名: Noma S, Ohya-Shimada W, Kanai M, Ueda K, Nakamura T, Funakoshi H.
  • 雑誌名: Neurosci. Res 巻: 73 ページ: 115-121
  • DOI: DOI:10.1016/j.neures.2012.03.001
• [雑誌論文] Hepatocyte Growth Factor and Met receptor, from discoveryto therapeutic implications (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T. Introduction
  • 雑誌名: Curr. Signal Transduct. Ther 巻: 6 ページ: 143-145
  • DOI: DOI:10.2174/157436211795659937
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor(HGF), an endogenous pulmotrophic regulator, for the rescue of acuteand chronic lung diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizuno S, Ohnishi H and Nakamura T.
  • 雑誌名: Curr. SignalTransduct. Ther 巻: 6 ページ: 210-220
  • DOI: DOI:10.2174/157436211795659946.
• [雑誌論文] Hepatocyte Growth Factor(HGF): Neurotrophic Functionsand Therapeutic Implications for NeuronalInjury/ Diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi H and Nakamura T.
  • 雑誌名: Curr. Signal Transduct. Ther 巻: 6 ページ: 156-167
  • DOI: DOI:10.2174/157436211795659982.
• [雑誌論文] Modulation of Tryptophan Metabolism, Promotion of Neurogenesis and Alteration of Anxiety-Related Behavior in Tryptophan 2, 3-Dioxygenase-Deficient Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: H. Funakoshi, M. Kanai and T. Nakamura.
  • 雑誌名: Int. J. Trp. Res 巻: 4 ページ: 7-18
  • DOI: DOI:10.4137/IJTR.S5783.
• [雑誌論文] Recombinant human HGF, but not rat HGF, elicits glomerular injury an albuminuria in normal rats via an immune complex-dependent mechanism (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizuno S, Ikebuch F, Fukuta K, Kato T, Matsumoto K, Adachi K, Abe T and Nakamura T.
  • 雑誌名: Clin Exp Pharmacol Physiol 巻: 38 ページ: 192-201
  • DOI: DOI:10.1111/j.1440-1681.2011.05483.x.
• [雑誌論文] Preservations of nephrin and synaptopodin by HGF in podocytes for the attenuations of foot process injury and albuminuria in nephritic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Mizuno S and Nakamura T.
  • 雑誌名: Nephrology 巻: 16 ページ: 310-318
  • DOI: DOI:10.1111/j.1440-1797.2010.01392.x.
• [雑誌論文] HGF-Antagonists : Structure, Activities, and Anti-cancer Approach (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Nakamura T, Kinoshita T, Nakamura T., Matsumoto K.
  • 雑誌名: Curr. Signal Transduct. Ther 巻: 6 ページ: 191-199
  • DOI: DOI:10.2174/157436211795659964.
• [雑誌論文] Human Hepatocyte Growth Factor Promotes Functional Recovery in Primates after Spinal Cord Injury (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitamura K, Fujiyoshi K, Yamane J, Toyota F, Hikishima K, Nomura T, Funakoshi H, Nakamura T, Aoki M, Toyama Y, Okano H, Nakamura M.
  • 雑誌名: PLOS one 巻: 6 ページ: e27706
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pone.0027706.
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor incorporated into herpes simplex virus vector accelerates facial nerve regeneration after crush injury (2011)
  • 著者名/発表者名: Esaki S, Kitoh J, Katsumi S, Goshima F, Kimura H, Safwat M, Yamano K, Watanabe N, Nonoguchi N, Nakamura T, Coffin RS, MiyatakeSI, Nishiyama Y, Murakami S.
  • 雑誌名: Gene Ther 巻: 18 ページ: 1063-9
  • DOI: DOI:10.1038/gt.2011.57.
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor twenty years on : much more than a growth factor (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Nakamura, K. Sakai, T. Nakamura and K. Matsumoto.
  • 雑誌名: J. Gastroenterol. Hepatol. 巻: 26 ページ: 188-202
  • DOI: DOI:10.1111/j.1440-1746.2010.06549.x.
• [雑誌論文] The discovery of Hepatocyte Growth Factor(HGF) and its significance for cell biology, life sciences and clinical medicine. (2010)
  • 著者名/発表者名: T. Nakamura and S. Mizuno.
  • 雑誌名: Proc. J. Acad, Ser. B. Phys. Biol. Sci. 巻: 86 ページ: 588-610
  • DOI: DOI:10.2183/pjab.86.588.
• [雑誌論文] Implication of Tryptophan 2, 3-dioxygenase and its novel variants in the hippocampus and cerebellum during the developing and adult brain (2010)
  • 著者名/発表者名: M. Kanai, H. Funakoshi and T. Nakamura.
  • 雑誌名: Int. J. Tryptophan Res. 巻: 3 ページ: 141-149
  • DOI: DOI:10.4137/IJTR.S4372
• [雑誌論文] Inhibition of Met/ HGF receptor and angiogenesis by NK4 leads to suppression of tumor growth and migration in malignant pleural mesothelioma (2010)
  • 著者名/発表者名: Y. Suzuki, K. Sakai, J. Ueki, Q. Xu, T. Nakamura, H. Shimada, T. Nakamura, and K. Matsumoto.
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 巻: 127 ページ: 1948-1957
  • DOI: DOI:10.1002/ijc.25197.
• [雑誌論文] Strucure of pleiotrophin. and hepatocyte growth factor-binding sulfated hexasaccharide determined by biochemical and computational approaches (2010)
  • 著者名/発表者名: LiF Nandini CD. T. Hattori, X. Bao. D. Murayama, T. Nakamura, N. Fukushima, and K. Sugahara.
  • 雑誌名: J. Biol Chem. 巻: 285 ページ: 27673-27685
  • DOI: DOI:10.1074/jbc.M110.118703
• [雑誌論文] Expression of tryptophan 2, 3-dioxygenase in mature granule cells of the adult mouse dentate gyrus (2010)
  • 著者名/発表者名: K. Ohira, H. Hagihara. K. Toyama, K. Takao, M. Kanai, H. Funakoshi, T. Nakamura and T. Miyakawa
  • 雑誌名: Mol. Brain 3 巻: 26
  • DOI: DOI:10.1186/1756-6606-3-26
• [雑誌論文] p27 nuclear localization and growth arrest caused by perlecan knockdown in human endothelial cells (2010)
  • 著者名/発表者名: K. Sakai, K. Oka, K. Matsumoto and T. Nakamura.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 392 ページ: 403-408
  • DOI: DOI:10.1016/j.bbrc.2010.01.035
• [雑誌論文] Angioinhibitory action of NK4involves impaired extracellular assembly of fibronectin mediated by perlecan-NK4association. (2009)
  • 著者名/発表者名: K. Sakai, T. Nakamura, K. Matsumoto and T. Nakamura.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 284 ページ: 22491-22199
  • DOI: DOI:10.1074/jbc.M109.025148
• [雑誌論文] Reciprocal regulation of IL-6 and Il-10 balance by HGF via recruitment of HO-1 in macrophages for attenuation of hepatic injury in a mouse model of endotoxemia (2009)
  • 著者名/発表者名: M. Kamimoto, S. Mizuno and T. Nakamura.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Med 巻: 24 ページ: 161-170
  • DOI: DOI:10.3892/ijmm_00000219
• [雑誌論文] Tryptophan 2, 3-dioxygenase is a key modulator of physiological neurogenesis and anxiety-related behavior in mice (2009)
  • 著者名/発表者名: M. Kanai, H. Funakoshi, H. Takahashi, T. Hayakawa. S. Mizuno, K. Matsumoto, and T. Nakamura.
  • 雑誌名: Mol. Brain 巻: 2 ページ: 8
  • DOI: DOI:10.1186/1756-6606-2-8
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor prevents multiple organ injuries in endotoxemic mice through a heme oxygenase-1-dependent mechanism. Biochem (2009)
  • 著者名/発表者名: M. Kamimoto, S. Mizuno, K. Matsumoto and T. Nakamura.
  • 雑誌名: Biophys. Res. Commun. 巻: 380 ページ: 333-337
  • DOI: DOI:10.1016/j.bbrc.2009.01.080
• [雑誌論文] Identification and characterization of novel variants of the tryptophan 2, 3-dioxygenase gene : Differential regulation in the mouse nervous system during development (2009)
  • 著者名/発表者名: M. Kanai, T. Nakamura and H. Funakoshi.
  • 雑誌名: Neurosci. Res. 巻: 64 ページ: 111-117
  • DOI: DOI:10.1016/j.neures.2009.02.004
• [雑誌論文] Differing responses of satellite cell activity to exercise training in rat skeletal muscle (2009)
  • 著者名/発表者名: S. Tanaka, T. Miyata, T. Fujita, E. Kawahara, K. Tachino, H. Funakoshi and T. Nakamura.
  • 雑誌名: J. Phys. Ther. Sci. 巻: 21 ページ: 141-145
• [雑誌論文] Characterization of the enhancing effect of protamine on proliferative activity of hepatocyte growth factor in rat hepatocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: K. X. Liu, Y. Kato, K. Matsumoto, T. Nakamura, T. Kaku and Y. Sugiyama.
  • 雑誌名: Pharm. Res. 巻: 26 ページ: 1012-1021
  • DOI: DOI:10.1007/s11095-008-9810-1
• [雑誌論文] Effect of exogenous hepatocyte growth factor on vocal fold fibroblasts (2009)
  • 著者名/発表者名: Y. Kishimoto, S. Hirano, A. Suehiro, I. Tateya, S. Kanemaru, T. Nakamura and J. Ito.
  • 雑誌名: Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 巻: 118 ページ: 606-611
• [学会発表] プロリンによるサイクリンE1の蓄積にはPI3K/ Aktシグナルが必要である。 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡清正、島田(大谷)若菜、水野信哉、中村敏一
  • 学会等名: 第84回日本生化学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20110921-24
• [学会発表] HGF-βchainはクッパー細胞の貪食作用を亢進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 大西浩之、岡清正、水野信哉、中村敏一
  • 学会等名: 第84回日本生化学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20110921-24
• [学会発表] Differential effects on systemic kynurenine levels by tryptophan 2, 3-dioxygenase(TDO) and indoleamine 2, 3-dioxygenase(IDO) under physiological conditions and interferon treatment (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井将昭、船越洋、中村敏一
  • 学会等名: 第84回日本生化学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20110921-24
• [学会発表] トリプトファン2, 3ジオキシゲナーゼ遺伝子のプロモーター領域の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岡清正、松本邦夫、中村敏一
  • 学会等名: 第83回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] Perlecanによるp27の発現ならびに細胞内局在の制御を介した血管内皮細胞の増殖制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 酒井克也、岡清正、中村隆弘、中村敏一、松本邦夫
  • 学会等名: 第83回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] プロリンが初代培養肝細胞増殖を制御する分子機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 島田(大谷)若菜、岡清正、松本邦夫、中村敏一
  • 学会等名: 第83回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] 骨髄由来DCの遊走およびサイトカイン産生に対するHGFの調節作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大西浩之、岡清正、水野信哉、中村敏一
  • 学会等名: 第83回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] 肝細胞におけるMet/ HGF受容体Ser985リン酸化と受容体活性化の制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中山瑞穂、山下敦子、中村隆弘、徐慶、中村敏一、松本邦夫
  • 学会等名: 第83回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] トリプトファン代謝と情動:TDOノックアウトマウスの解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 船越洋、金井将昭、中村敏一
  • 学会等名: 第83回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Perlecanによるp27の発現ならびに細胞内局在の制御を介した血管内皮細胞の増殖制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 酒井克也、岡清正、中村隆弘、中村敏一、松本邦夫
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] HGFによる初代培養肝細胞のAkt活性化は、EGFの場合と異なり持続して認められる (2009)
  • 著者名/発表者名: 岡清正ら
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] NK4による血管新生阻害作用の解析-プロテオグリカン結合を介したフィブロネクチン構築阻害- (2009)
  • 著者名/発表者名: 酒井克也ら
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] ヒト悪性中皮腫細胞のコラーゲンゲル内浸潤性増殖におけるHGF-Met系の役割とNK4による阻害 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木芳典ら
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] 培養マクロファージを用いたHGFによるHMGB1放出抑制機構の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 神元幸ら
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] HGFによる胆管上皮細胞の代償性成長を介した胆管硬化症の進展制御機構の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 水野信哉ら
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] NK4によるプロテオグリカン結合を介したフィブロネクチン構築阻害 (2009)
  • 著者名/発表者名: 酒井克也ら
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-03
• [図書] Hepatocyte growth factor : Cardiotrophic roles and potential therapeutics for cardiovascular diseaaes.(edits I. C. Tintoiu, J. J. Popma., J Bae, A. Rivard, A. R Galassi and G. Cristian) Coronary Stent Restenosis. Chapter 24 (2011)
  • 著者名/発表者名: S. Mizuno and T. Nakamura
  • 総ページ数: 341-357
• [図書] Chapter 6. Endocrine Deliverry System of NK4, an HGf-Antagonist and Anti-Angiogenic Regulator, for Inhibitions of Tumor Growth, Invasion and Metastasis. In : Hydrodynamics-Advanced Topics(eds. Harry Edmar Schulz and Luiz Andrade.) (2011)
  • 著者名/発表者名: S. Mizuno and T. Nakamura
  • 出版者: Tech-Open Access Publisher
• [図書] 新規がん分子標的薬. NK4(HGFアンタゴニスト/血管新生阻害分子 (2009)
  • 著者名/発表者名: 福田一弘、松本邦夫、中村敏一
  • 総ページ数: 66-78
  • 出版者: (株)シーエムシー
• [図書] Chapter 930. MET, In Brenner' s Online Encyclopedia of Genetics, 2^<nd> Edittion
  • 著者名/発表者名: Mizuno S and Nakamura T
  • 出版者: Elsevier Contact(in press)
• [備考]
  • URL: http://onbich.casi.osaka-u.ac.jp/japanese/