Wntシグナル伝達におけるRor1,Ror2受容体チロシンキナーゼの機能解析

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390080
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 南 康博 神戸大学, 医学研究科, 教授 (70229772)
• 研究分担者: 西田 満 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (30379359) ; 遠藤 光晴 神戸大学, 医学研究科, 助教 (90436444)
• キーワード: Wnt5a / Ror1 / Ror2 / Wntシグナル / 癌の浸潤 / MMP / 神経幹細胞性維持 / Dishevelled

研究概要

Ror1,Ror2受容体チロシンキナーゼは、発生過程をはじめ様々な局面で重要な役割を担うWnt5aの受容体として機能し、主にβ-カテニン非依存的Wntシグナル伝達経路を活性化し、細胞極性・細胞運動等を制御することが知られている。本年度の研究では,まず(1)発生過程の軟骨細胞において、Ror2と同様に平面細胞極性(PCP: planar cell polarity)の制御因子として知られるVangl2がRor2とWnt5aの受容体複合体を形成し、Ror2依存的にVangl2のセリン・スレオニンリン酸化が誘導されることが明らかとなった。また、(2)骨芽細胞が産生するWnt5aが、破骨細胞前駆細胞に発現するRor2に結合し、Wnt5a-Ror2シグナルの活性化の結果、JNK(c-Jun N-terminal kinase)の活性化を介して、RANK(receptor activator of nuclear factor-kB)の発現を増強し、それによりRANK-RANKL(RANK ligand)シグナルを介した破骨細胞分化が亢進すること、が明らかになった。加えて、(3)発生過程のマウス大脳皮質神経幹細胞においてRor1,Ror2およびWnt5aが高発現しており、神経幹細胞では、Wnt5a-Ror1シグナル、Wnt5a-Ror2シグナルが活性化され、PCP制御因子の一つとして知られるDishevelled(Dvl)を介して、神経幹細胞の幹細胞性維持に関わることを見出した。さらに、(4)骨肉腫細胞株(SaOS-2)では、Wnt5a-Ror2シグナルがDvl2,Rac,JNKを介して、c-JunやATF2のリン酸化を誘導し、その結果c-Jun/ATF2複合体(AP-1)がマトリックスプロテアーゼ-13(MMP-13)遺伝子プロモーター領域に結合し、浸潤に関わるMMP-13の発現を誘導することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Analysis of Wnt/Planar cell polarity pathway in cultured cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Endo, M., Nishita, M., Minami, Y.
  • 雑誌名: Methods Mol.Biol. 巻: 839 ページ: 201-214
• [雑誌論文] Dissection of Wnt5a-Ror2 signaling leading to matrix metalloproteinase (MMP)-13 expression (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamagata, K., Li, X., Ikegaki, S., Oneyama, C., Okada, M., Nishita, M., Minami, Y.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 287 ページ: 1588-1599
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ror-family receptor tyrosine kinases regulate maintenance of neural progenitor cells in the developing neocortex (2012)
  • 著者名/発表者名: Endo, M., Doi, R., Nishita, M., Minami, Y.
  • 雑誌名: J.Cell Sci. 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt5a-Ror2 signaling between osteoblasts and osteoclast precursors enhances osteoclastogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Maeda, K., Kobayashi, Y., Udagawa, N., Uehara, S., Ishihara, A., Mizoguchi, T., Kikuchi, Y., Takada, I., Kato, S., Kani, S., Nishita, M., Marumo, K., Martin, T.J., Minami, Y., Takahashi, N.
  • 雑誌名: Nat.Med. 巻: (印刷中)
  • DOI: 10.1038/nm.2653
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role of Wnt5a-Ror2 signaling in motility and invasiveness of epidermoid carcinoma cells following Snail-mediated epithelial-mesenchymal transition (2011)
  • 著者名/発表者名: Ren, D., Minami, Y., Nishita, M.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 16 ページ: 304-315
• [雑誌論文] Wnt signaling gradients establish planar cell polarity by inducing Vangl2 phosphorylation through Ror2 (2011)
  • 著者名/発表者名: Gao, B., Song, H., Bishop, K., Eliott, G., Garrett, L., English, M.A., Andre, P., Robinson, J., Sood, R., Minami, Y., Economedes, A.N., Yang, Y.
  • 雑誌名: Dev.Cell 巻: 20 ページ: 163-176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-canonical Wnt signaling mediates androgen-dependent tumor growth in a mouse model of prostate cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, S., Watanabe, T., Okada, M., Inoue, K., Ueda, T., Takada, I., Watabe, T., Yamamoto, Y., Fukuda, T., Nakamura, T., Akimoto, C., T., Fujimura, T., Hoshino, M., Imai, Y., Metzger, D., Miyazono, K., Minami, Y., Chambon, P., Kitamura, T., Matsumoto, T., Kato, S.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 巻: 108 ページ: 4938-4943
  • 査読あり
• [学会発表] Dissection of Wnt5a-Ror2 signaling leading to matrix metalloproteinase (MMP)-13 expression (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaoru Yamagata, Shunkichi Ikegaki, Xin Li, Yasuhiro Minami
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] Rorファミリー受容体型チロシンキナーゼは大脳皮質神経幹細胞の維持に働く (2011)
  • 著者名/発表者名: 遠藤光晴、土井亮助、西田満、南康博
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] Ror-family receptor tyrosine kinases regulate maintenance of neural progenitor cells in the developing neocortex (2011)
  • 著者名/発表者名: 遠藤光晴、西田満、南康博
  • 学会等名: 第63回日本細胞生物学会大会ワークショップ
  • 発表場所: 北海道大学クラーク会館
  • 年月日: 2011-06-28
• [図書] The Receptor Tyrosine Kinase Handbook (chapter : Ror receptor family) (2012)
  • 著者名/発表者名: Endo. M., Nishita, M., Doi, R., Minami, Y.
  • 出版者: Springer Science(印刷中)
• [備考]
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/medzoo/