TRIM型ユビキチンリガーゼ介在性癌化制御の網羅的解析

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390087
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 畠山 鎮次 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (70294973)
• キーワード: ユビキチン / TRIMファミリー / 癌化 / アンドロゲン / 細胞周期 / 神経発生 / クロマチン / 前立腺癌

研究概要

本申請ではこれまで分子生物学的手法で同定されたTRIMファミリータンパク質と癌化との関係に焦点を当て、細胞レベル及び個体レベル(マウス及びヒト疾患サンプル)での解析を進めることを目的としている。TRIMタンパク質が多くの転写因子(核内受容体:アンドロゲン受容体AR、エストロゲン受容体ER、レチノイン酸受容体RARなど)の活性やクロマチンリモデリングの制御に関与する知見を報告した。また、申請者はTRIM32、TRIM68、TRIM21及びTRIM40がそれぞれ頭頸部扁平上皮癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、大腸癌の癌化制御に関与することを報告した。さらに、TRIM6がc-Mycの機能に関連することを示し、ES細胞の未分化能維持に重要であることを示した。また、TRIM40が消化管特異的発現をし、かつNedd8を相互作用することでNF-kBシグナルに影響をもたらすことを報告し、TRIM40が消化管における免疫反応に重要であることを示した。その他に、TRIM32がレチノイン酸受容体の転写活性に影響をもたらすことを示し、神経細胞分化や白血球分化に重要な役割があることが判明した。また、神経特異的発現をする新規のTRIMファミリー遺伝子TRIM67の神経分化における機能を示し、神経の発生に影響を与えるかを検討するためにノックアウトマウスを作製し、他の神経特異的TRIMファミリー遺伝子であるTRIM9に関してはノックアウトマウスを作製した。
本研究計画により、、転写因子複合体やクロマチン構造制御複合体の制御においてまだブラックボックスであるユビキチン化機序に関する分子論的解明が進んだ。特に癌の中には乳癌、卵巣癌、前立腺癌のようにホルモン依存性に増殖を示すものが知られているので、本申請研究はこれらの癌に対する治療法のために重要な情報をもたらす可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] TRIM67 protein negatively regulates Ras activity through degradation of 80K-H and indices neuritogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi, H., Okumura, F., Takahashi, H., Kano, T., Kameda, H., Uchigashima, M., Tanaka, S., Watanabe, M., Sasaki, H. and Hatakeyama, S.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 287 ページ: 12050-12059
  • DOI: DOI:10.1074/jbc.M111.307678
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIM32 promotes retinoic acid receptor alpha-mediated differentiation in human promyelogenous leukemic cell line HL60 (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato, T., Okumura, F., Iguchi, A., Ariga, T. and Hatakeyama, S.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res.Commun. 巻: 417 ページ: 594-600
  • DOI: DOI:10.1016/j.bbamcr.2011.12.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ymer acts as a multufunctional regulator in NF-kB and Fas signaling pathways (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsukiyama, T., et al
  • 雑誌名: Mol.Med. 巻: (in press)
  • DOI: 10.2119/molmed.2011.00435
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIM6 interacts with c-Myc and maintains pluripotency of mouse embryonal stem cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato, T., et al.
  • 雑誌名: J.Cell Sci. 巻: (in press)
  • DOI: 10.1242/jcs.088799
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIM proteins and cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama, S.
  • 雑誌名: Nature Rev. Cancer 巻: 11 ページ: 792-804
  • DOI: DOI:10.1038/nrc3139
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIM32 promotes neural differentiation through retinoic acid receptor-mediated transcription (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato, T., Okumura, F., Kano, S., Kondo, T., Ariga, T. and Hatakeyama, S.
  • 雑誌名: J.Cell Sci. 巻: 24 ページ: 3492-3502
  • DOI: DOI:10.1242/jcs.088799
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIM8 regulates Nanog via Hsp90 beta-mediated nuclear translocation of STAT3 in embryonic stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Okumura, F., Okumura, A.J., Matsumoto, M., Nakayama, K.I. and Hatakeyama, S.
  • 雑誌名: BBA-Mol. Cell Res. 巻: 1813 ページ: 1784-1792
  • DOI: DOI:10.1016/j.bbamcr.2011.05.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRM40 promotes neddylation of IKK gamma and is downregulated in gastrointestinal cancers (2011)
  • 著者名/発表者名: Noguchi, K., Okumura, F., Takahashi, N., Kataoka, A., Kamiyama, T., Todo, S. and Hatakeyama, S.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 32 ページ: 995-1004
  • DOI: DOI:10.1093/carcin/bgr068
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIM29 negatively regulates p53 via inhibition of Tip60 (2011)
  • 著者名/発表者名: Sho, T., et al
  • 雑誌名: BBA-Mol.Cell Res. 巻: 1813 ページ: 1245-1253
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2011.03.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] MDA-9/syntenin interacts with ubiquitin via a novel ubiquitin-binding motif (2011)
  • 著者名/発表者名: Okumura, F., et al
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biochem. 巻: 352 ページ: 163-172
  • DOI: 10.1007/s11010-011-0750-4
  • 査読あり
• [学会発表] TRIM proteins in inflammation and carsinogenosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama, S.
  • 学会等名: 2nd International Symposium INFECTION-ASSOCIATED CANCERS
  • 発表場所: The Hokkaido University Conference Hall (Sapporo)(招待講演)
  • 年月日: 20120312-20120313
• [学会発表] 癌化を制御するTRIMファミリーユビキチンリガーゼ (2012)
  • 著者名/発表者名: 畠山鎮次
  • 学会等名: 第21回泌尿器科分子・細胞研究会
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)(招待講演)
  • 年月日: 2012-02-10
• [学会発表] ダイオキシン受容体内因性リガンドによる前立腺がん細胞におけるアンドロゲンレセプター発言低下と増殖抑制 (2012)
  • 著者名/発表者名: 丸山覚, 他
  • 学会等名: 第21回泌尿器科分子・細胞研究会
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)
  • 年月日: 2012-02-10
• [学会発表] Ymer functions as a multifunctional regulator in NF-kB and Fas signaling pathways (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsukiyama, T., et al
  • 学会等名: the 41st meeting of the Australasian Society for immunology 2011
  • 発表場所: Adelaide Convention Center (Australia)
  • 年月日: 20111211-20111215
• [学会発表] Role of apolipoprotein B100 and oxidized low-density lipoprotein in anti beta2 glycoprotein I induced tissue factor expression on monocytes.pathways (2011)
  • 著者名/発表者名: Otomo, K., et al
  • 学会等名: The 75th annual meeting of the American College of Rheumatology
  • 発表場所: McCormick Place (USA)
  • 年月日: 20111105-20111109
• [学会発表] TRIMファミリー分子によるPPARγシグナルの制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 渡部昌, 他
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)
  • 年月日: 20110921-20110924
• [図書] タンパク質分解系による生体制御「複雑化するユビキチンリガーゼの機能と多様性」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 畠山鎮次
  • 総ページ数: 12
  • 出版者: 羊土社
• [備考]
  • URL: http://www.hucc.hokudai.ac.jp/~d20505/index.html