成人T細胞白血病(ATL)のゲノム異常に基づく白血病発症機構の解析

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390098
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 森下 和広 宮崎大学, 医学部, 教授 (80260321)
• 研究分担者: 谷脇 雅史 京都府立医科大学, 医学部, 教授 (80163640) ; 中畑 新吾 宮崎大学, 医学部, 助教 (80437938) ; 西片 一朗 宮崎大学, 医学部, 助教 (50253844)
• キーワード: 癌 / 遺伝子 / ゲノム / 成人T細胞白血病

研究概要

成人T細胞白血病(ATL)はHTLV-1感染より数十年を経て白血病化する難治性白血病であるが、ゲノム異常の蓄積が著しく、固形癌に近い複雑核型を示す。このためATLにおける白血病発症にはHTLV-1感染後に多くのゲノム異常、エピゲノム異常が蓄積し多因子による発症が考えられる。そこで我々は難治性急性骨髄性白血病に対する統合的ゲノム解析を行い、染色体転座集中領域の同定、並びに高密度SNPアレイを用いたゲノム欠失増幅領域の同定、並びに網羅的遺伝子発現解析を通じてATL発症関連遺伝子を複数個単離してきた。急性型ATLについてSpectral kayrotyping(SKY)法により、これまでに10p11、14q11、14q32領域に転座集中領域を同定し、それぞれの領域から候補遺伝子として、ZEB1(TCF8)、EPC1、NDRG2、BCLl1Bを同定した。機能解析として、ZEB1失活はSMAD7高発現と協調してTGFbeta情報伝達系の阻止、NDRG2はPI3KIAKTの恒常的活性化を行っており、EPC1は2番染色体上のAXSL2と融合遺伝子を作っておりポリコーム遺伝子として転写制御異常に関わることがわかった。またTSLC1をATLの新規マーカーとして同定し、CD4+TSLC1+分画をATL細胞と同定した。TSLClTGマウスはTリンパ腫と、皮膚炎症を、リンパ腫型ATLにZEB1欠損マウスは高頻度にTリンパ腫を引き起こし、NDRG2欠損マウスも全身性の癌を引き起こすことがわかり、さらなる機能解析を継続中である。この研究を進めることで、HTLV-1感染からATLへの段階的な白血病発症機構を明らかにしていく。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical significance of CADM1/TSLC1/IgSF4 expression in adult T-cell leukemia/lymphoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakahata S, Saito Y, Marutsuka K, Hidaka T, Maeda K, Hatakeyama K, Shiraga T, Goto A, Takamatsu N, Asada Y, Utsunomiya A, Okayama A, Kubuki Y, Shimoda K, Ukai Y, Kurosawa G, Morishita K
  • 雑誌名: Leukemia
  • DOI: doi:10.1038/leu.2011.379
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defective human T-lymphotropic virus type 1 provirus in asymptomatic carriers (2011)
  • 著者名/発表者名: Takenouchi H, Umeki K, Sasaki D, Yamamoto I, Nomura H, Takajo I, Ueno S, Umekita K, Kamihira S, Morishita K, and Okayama A
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 128 ページ: 1335-43
  • DOI: doi:10.1002/ijc.25450
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sumoylation of MEL1S at lysine 568 and its interaction with CtBP facilitates its repressor activity and the blockade of G-CSF-induced myeloid differentiation (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishikata I, Nakahata S, Saito Y, Kaneda K, Ichihara E, Yamakawa N, and Morishita K
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 30 ページ: 196-207
  • DOI: doi:10.1038/onc.2011.132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase II/III study of R-CHOP-21 versus R-CHOP-14 for untreated indolent B-cell non-Hodgkin's lymphoma : JCOG 0203 trial (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Tobinai K, Shibata T, Tsukasaki K, Morishima Y, Maseki N, Kinoshita T, Suzuki T, Yamaguchi M, Ando K, Ogura M, Taniwaki M, Uike N, Takeuchi K, Nawano S, Terauchi T, Hotta T
  • 雑誌名: J Clin Oncol 巻: 29 ページ: 3990-3998
  • DOI: doi:10.1200/JCO.2011.34.8508
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD52 as a molecular target for immunotherapy to treatacute myeloid leukemia with high EVI1 expression (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito Y.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 25 ページ: 21-931
  • DOI: 10.1038/leu.2011.36
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiopoietinl contributes to the maintenance of cell quiescence in EVI1 high leukemia cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Emi Ichihara
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 416 ページ: 239-245
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.10.061
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Increased Expression of Integrin α6 (ITGA6) Enhances Drug Resistance in EVI1 Leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e30706
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0030706
  • 査読あり
• [雑誌論文] Galectin-3 (Gal-3) induced by leukemia microenvironment promotes drug resistance and bone marrow lodgment in chronic myelogenous leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto-Sugitani M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 108 ページ: 17468-17473
  • DOI: doi:10.1073/pnas.1111138108/
  • 査読あり
• [学会発表] Modulation of drug-resistance derived from high expression of ITGA6 and ITGB4 via EVI1 in leukemia cell lines (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaneda-Nakashima K.
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] 癌抑制遺伝子NDRG2の炎症反応制御機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 市川朝永、中畑新吾、近藤雄大、長井健太郎、迫田隅男、森下和広
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2011-10-30
• [学会発表] 成人T細胞白血病におけるがん抑制遺伝子候補NDRG2の同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中畑新吾、市川朝永、齋藤祐介、新井康仁、滝智彦、谷脇雅史、森下和広
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] 腫瘍溶解性ウイルスVSVを用いたATLにたいするTSLC1分子標的療法の開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大隈和、舘山誠司、森下和広、広瀬国孝、山本直樹、山口一成、浜口功
  • 学会等名: 第4回HTLV-1研究会
  • 発表場所: 東京都文京区
  • 年月日: 2011-09-19
• [学会発表] NDRG2は成人T細胞白血病リンパ腫においてがん抑制遺伝子として働く (2011)
  • 著者名/発表者名: 中畑新吾、市川朝永、齋藤祐介、新井康仁、滝智彦、谷脇雅史、森下和広
  • 学会等名: 第4回HTLV-1研究会
  • 発表場所: 東京都文京区
  • 年月日: 2011-09-19
• [学会発表] Clinical significance of CADM1/TSLC1/IgSF4 expression in adult T-cell leukemia/lymphoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Morishita K.
  • 学会等名: The 15th International Conference on Human Retrovirology : HTLV and Related Retroviruses
  • 発表場所: Belgium (Leuven)
  • 年月日: 2011-06-08
• [学会発表] 癌抑制遺伝子NDRG2による炎症抑制作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 市川朝永
  • 学会等名: 第32回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 京都市左京区
  • 年月日: 2011-06-03
• [産業財産権] 細胞接着阻害剤、細胞増殖阻害剤、並びに癌の検査方法および検査用キット (2011)
  • 発明者名: 森下和広
  • 権利者名: 宮崎大学
  • 産業財産権番号: 2011-108685
  • 出願年月日: 2011-11-09