長期縦断大規模ゲノム疫学研究による生活習慣病発症の遺伝因子に関するエビデンス構築

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390099
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 三木 哲郎 愛媛大学, プロテオ医学研究センター, 教授 (00174003)
• 研究分担者: 上島 弘嗣 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (70144483) ; 梅村 敏 横浜市立大学, 医学系研究科, 教授 (00128589) ; 小原 克彦 愛媛大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (30260384) ; 田原 康玄 愛媛大学, 医学部附属病院, 講師 (00268749)
• キーワード: 遺伝子多型 / ゲノム疫学 / 生活習慣病 / 肥満 / 高血圧 / 糖尿病

研究概要

我が国最大規模のゲノム疫学コホートを用い、断面的な関連解析で見いだされた疾患感受性遺伝子と各疾患の新規発症、ならびに血圧や体重、血糖値などの臨床検査値の推移との関連を長期縦断ゲノム疫学研究から検討している。生体膜でカルシウムイオンの汲み出しに関わるATP2B1が高血圧感受性遺伝子であることを突き止めた。欧米の研究者らとコンソーシアム(International Consortium for Blood Pressure Genetics)を形成し、全世界27万人(欧米人20万人、日本人を含む東アジア人3万人、南アジア人2.4万人、アフリカ人2万人)を対象とした高血圧遺伝子のメタ解析を行ったところ、遺伝子多型頻度が低く欧米人にしか認められないSNPを除けば、ATP2B1が最も強い高血圧感受性遺伝子であることを証明した。また、東アジア人では、ATP2B1を含め9つの遺伝子が血圧と関連することを示した。血管平滑筋特異的にATP2B1遺伝子をノックアウトしたマウスでは、テレメトリー法で無拘束下に測定した血圧が24時間にわたって高値を示した。KOマウスと対照マウスの血管平滑筋培養細胞(VSMC)を比較したところ、KOマウスでは細胞内カルシウム濃度が上昇していた。また、フェニレフリンによる刺激を加えると、細胞内カルシウム濃度は対照マウスよりもさらに高い反応性を示した。また、KOマウスでは大腿動脈の収縮性が亢進していた。ATP2B1は、細胞内カルシウム濃度の調節および血管収縮性の亢進を介して血圧上昇を来していることが明らかとなった。2型糖尿病や高尿酸血症、肥満に関する長期縦断的な検討から、断面解析で同定された2リスク遺伝子多型の蓄積が疾患の新規発症と関連することを明らかにした。遺伝子解析と平行して、さらなるサンプルサイズの拡大を目指した疫学研究を愛媛県東温市や滋賀県高島市などで一般地域住民を対象に行った。高島市のコホートでは疾患発症の追跡調査も行っており、4597名の研究協力者のうち、死亡118名、転出者47名、悪性新生物発症62例、脳卒中発症57例、急性心筋梗塞発症者8例が確認された。

研究成果

• [雑誌論文] Short-term exposure to air pollution and incidence of stroke and acute myocardial infarction in a Japanese population (2012)
  • 著者名/発表者名: Turin TC, Kita Y, Rumana N, Nakamura Y, Ueda K, Takashima N, Sugihara H, Morita Y, Ichikawa M, Hirose K, Nitta H, Okayama A, Miura K, Ueshima H
  • 雑誌名: Neuroepidemiology 巻: 38 ページ: 84-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meta-analysis identifies common variants associated with body mass index in east Asians (2012)
  • 著者名/発表者名: Wen W, et al
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 44 ページ: 307-311
  • DOI: 10.1038/ng.1087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mice Lacking Hypertension Candidate Gene ATP2B1 in Vascular Smooth Muscle Cells Show Significant Blood Pressure Elevation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, et al
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 59 ページ: 854-860
  • DOI: 10.1038/ng.1087
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIC-A channels in vascular smooth muscle contribute to blood pressure maintenance (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki D, Tabara Y, Kita S, Hanada H, Komazaki S, Naitou D, Mishima A, Nishi M, Yamamura H, Yamamoto S, Kakizawa S, Miyachi H, Yamamoto S, Miyata T, Kawano Y, Kamide K, Ogihara T, Hata A, Umemura S, Soma M, Takahashi N, Imaizumi Y, Miki T, Iwamoto T, Takeshima H
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 14 ページ: 231-241
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leptin in sarcopenic visceral obesity : possible link between adipocytes and myocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Kohara K, et al
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 ページ: E24633
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic variants in novel pathways influence blood pressure and cardiovascular disease risk (2011)
  • 著者名/発表者名: International Consortium for Blood Pressure Genome-Wide Association Studies
  • 雑誌名: Nature 巻: 478 ページ: 103-109
  • DOI: 10.1038/nature10405
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meta-analysis of genome-wide association studies identifies common variants associated with blood pressure variation in east Asians (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato N, et al
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 43 ページ: 531-538
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotype risk score of common susceptible variants for prediction of type 2 diabetes mellitus in Japanese (2011)
  • 著者名/発表者名: Tabara Y, et al
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 60 ページ: 1634-1640
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relatively lower central aortic pressure in patients with impaired insulin sensitivity and resistance (2011)
  • 著者名/発表者名: Tabara Y, et al
  • 雑誌名: J Hypertens 巻: 29 ページ: 1948-1954
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of genetic variation with systolic and diastolic blood pressure among African Americans : the Candidate Gene Association Resource study (2011)
  • 著者名/発表者名: Fox ER, et al
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 20 ページ: 182-189
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肥満を含む循環器リスクファクターの重積と脳卒中発症リスクの検討日本動脈硬化縦断研究(JALS)0次統合研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大橋靖雄, 他
  • 雑誌名: 日本公衆衛生雑誌 巻: 58 ページ: 1007-1015
  • DOI: 10.1038/ng.1087
  • 査読あり
• [学会発表] 高血圧感受性遺伝子ATP2B1の同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田原康玄, 他
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第56回大会
  • 発表場所: 幕張(招待講演)
  • 年月日: 20111109-20111112
• [学会発表] ATP2B1は日本人における高血圧感受性遺伝子である (2011)
  • 著者名/発表者名: 田原康玄, 他
  • 学会等名: 第34回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 宇都宮(招待講演)
  • 年月日: 20111020-20111022
• [学会発表] 地域一般住民を対象にした橈骨Augmentation Indexと心腎機能指標との関連の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 喜多義邦, 他
  • 学会等名: 第34回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 宇都宮(招待講演)
  • 年月日: 20111020-20111022
• [学会発表] アディポネクチンとインスリン抵抗性との関連にはCDH13遺伝子多型が交絡する (2011)
  • 著者名/発表者名: 田原康玄, 他
  • 学会等名: 第18回日本遺伝子診療学会大会
  • 発表場所: 京都(招待講演)
  • 年月日: 20110616-20110619
• [学会発表] 一般地域住民において血中レジスチンはエンドセリン-1の一塩基多型(SNP)と関連する (2011)
  • 著者名/発表者名: 川村良一, 他
  • 学会等名: 弟53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌(招待講演)
  • 年月日: 20110527-20110529
• [学会発表] 一般地域住民においてレジスチンは一塩基多型(SNP)-420及びSNP-358は代謝関連の量的形質とは関連しない (2011)
  • 著者名/発表者名: 大澤春彦, 他
  • 学会等名: 弟53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌(招待講演)
  • 年月日: 20110527-20110529
• [学会発表] レジスチンとHDLコレステロールとの関連はSNP-420依存的である (2011)
  • 著者名/発表者名: 田原康玄, 他
  • 学会等名: 弟53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌(招待講演)
  • 年月日: 20110527-20110529