複合型神経堤症候群PCWHの病態解明によるSOX10アレル親和性の分子基盤の解明

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390103
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 井上 健 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所・疾病研究第二部, 室長 (30392418)
• 研究分担者: 井上 高良 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所・病態生化学研究部, 室長 (20370984)
• キーワード: 神経科学 / 脳神経疾患 / 遺伝学 / 発生・分化

研究概要

ある同一の遺伝子内の異なる変異が、異なる表現型を呈する別個の疾患の原因となる現象をアレル親和性allelic affinityと呼ぶ。アレル親和性の分子基盤の理解には、各疾患の分子病態の解明が必要である。我々は、転写因子SOX10の変異が、アレル親和性効果によりWS4とPCWHの2つの異なる疾患を引き起こすことを明らかにし、in vitroでの分子病態解析により、SOX10におけるアレル親和性の分子基盤を明らかにしてきた。本申請では、さらにBACトランスジェニック(Tg)マウスの手法を用いてPCWHの組織細胞レベルでの分子病態を明らかにし、in vivoでのSOX10のアレル親和性の分子基盤を解明することを目的とする。
本年度は、昨年度に引き続きPCWHマウスモデルの病態の解明について研究を行った。PCWHマウスモデルの病態の解明については、中枢神経系においては、Tgコピー数依存的にMBPの発現の低下が見られた。Oligo2陽性細胞数は変化ないことから、オリゴデンドロサイトの成熟の遅延が生じているものと思われた。また、末梢神経の髄鞘化の遅延も認められた。さらに脊髄からDRGへOligo2陽性細胞の異所性遊走を認め、中枢-末梢境界の破綻をきたしていることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Brain N-acetylaspartate is increased in mice with hypomyelination (2012)
  • 著者名/発表者名: Takanashi J, Saito S, Aoki I, Barkovich J, Itoh Y, Inoue K.
  • 雑誌名: J Magn Reson Imaging 巻: 35 ページ: 418-425
  • DOI: doi:10.1002/jmri.22817
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of curcumin in a mouse model of Pelizaeus-Merzbacher disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Yu L-H, Morimura T, Numata Y, Yamamoto R, Inoue N, Antalfy B, Goto Y, Deguchi K, Osaka H, Inoue K.
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 106 ページ: 108-114
  • DOI: DOI:10.1016/j.ymgme.2012.02.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies HLA-DP as a susceptibility gene for pediatric asthma in Asian populations (2011)
  • 著者名/発表者名: Noguchi E, 他33名
  • 雑誌名: PLoS Genet 巻: 7 ページ: e1002170
  • DOI: doi:10.1371/journal.pgen.1002171
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in POLR3A and POLR3B encoding RNA polymerase III sub-units cause an autosomal-recessive hypomyelinating leukoencephalopathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Saitsu H, 他15名
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 89 ページ: 644-51
  • DOI: doi:10.1016/j.ajhg.2011.10.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] 先天性大脳白質形成不全症:Pelizaeus-Merzbacher病とその類縁疾患 (2011)
  • 著者名/発表者名: 井上健, 他6名
  • 雑誌名: 脳と発達(総説) 巻: 43 ページ: 435-442
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bacterial artificial chromosomes as analytical basis for gene transcriptional machineries (2011)
  • 著者名/発表者名: Asami J, 他4名
  • 雑誌名: Transgenic Research誌 巻: 20 ページ: 913-924
  • DOI: 10.1007/s11248-010-9469-3
  • 査読あり
• [学会発表] 先天性大脳白質形成不全症の統合的研究の推進 (2011)
  • 著者名/発表者名: 井上健, 他
  • 学会等名: 第56回日本人類遺伝学会総会
  • 発表場所: 千葉、幕張メッセ
  • 年月日: 2011-11-12
• [学会発表] Pelizaeus-Merzbacher-like-diseaseにおけるGJC2プロモーター変異の分子病態解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 後藤玲央, 他
  • 学会等名: 第56回日本人類遺伝学会総会
  • 発表場所: 千葉、幕張メッセ
  • 年月日: 2011-11-10
• [学会発表] A comprehensive nation-wide epidemiological survey for Pelizaeus-Merzbacher disease and associated disorders in Japan (2011)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, et al
  • 学会等名: 12^<th> International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: Montreal Convention Centre, Montreal, Canada
  • 年月日: 2011-10-13
• [学会発表] 先天性大脳白質形成不全症の診断基準と疾患分類の作成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 井上健, 他
  • 学会等名: 第53回日本小児神経学会
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-05-26
• [学会発表] A SOX10 binding site mutation in GJC2 promoter causes Pelizaeus-Merzbacher-like disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Osaka H, 他
  • 学会等名: 第53回日本小児神経学会
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-05-26
• [図書] Bacterial Artificial Chromosomes (Chapter 7 ; pp103-118) (2011)
  • 著者名/発表者名: Terakawa YW, 他3名
  • 総ページ数: 136
  • 出版者: InTech