| 研究課題/領域番号 |
21390113
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
上出 利光 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (00160185)
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| 研究分担者 |
松井 裕 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 特任准教授 (30431381)
森本 純子 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教 (20451396)
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| キーワード | オステオポンチン / テナーシンC / matricellular protein / α9インテグリン / 難治性炎症性疾患 |
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| 研究概要 |
オステオポンチンやテナーシンC等のmatricellular proteinとその共通の受容体であるα9インテグリンの難治性炎症性疾患における意義について検討した。その結果、1)関節リウマチおよび多発性硬化症のモデルマウスにα9インテグリンに対する抗体を投与することにより、上記疾患の治療が可能である事を明らかにした。2)α9インテグリンに対する抗体の作用機序を詳細に検討したところ、関節滑膜細胞がα9インテグリンを発現し、autocrine and paracrineに産生されたオステオポンチンや、テナーシンCとインテグリンが結合する事により、滑膜細胞から炎症性サイトカイン、ケモカイン、蛋白分解酵素の産生をうながし、関節炎を惹起していることが明らかとなった。3)タイプIIコラーゲンに対する抗体とLPSを投与することにより惹起する関節炎(いわゆるcollagen antibody-induced arthritis ; CAIA)において、テナーシンCを欠損することにより、関節炎の発症が軽症となり、オステオポンチン同様、テナーシンCが、関節炎発症に重要な機能を果たしていることを明らかにできた。4)ヒューマノイドマウス、すなわちマウスのオステオポンチンを欠損させ、ヒトオステオポンチンを発現するマウスを作成した。これをBalb/cおよびB6に戻し交配を行っている。5)モデル動物のみならず関節リウマチ患者においても、α9インテグリンが重要な働きをしていることを明らかにした。すなわち患者滑膜細胞はα9インテグリンを発現しており、自身が産生したオステオポンチンやテナーシンCにより刺激され、各種炎症性サイトカインを産生する。これは抗ヒトα9インテグリン抗体により阻害された。
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