炎症を基盤とするがん化過程における腫瘍壊死因子・ケモカインの役割の解析

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390117
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 向田 直史 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (30182067)
• キーワード: 大腸がん / 炎症性腸疾患 / 新生血管 / ケモカイン / 血管内皮前駆細胞 / 線維化 / 線維細胞 / マウス

研究概要

マウスの腹腔内に発がん剤アゾキシメタンを投与後に、硫酸デキストラン溶液を間歇的に反復飲用させることによって、大腸に多発性腫瘍を発症させるモデルにおいて、腫瘍が発生する時期に一致して、腫瘍部位において線維化が認められるとともに、線維化の程度と大腸発がん発症との問に相関があることを認めた。さらに、腫瘍部位での線維化へ骨髄由来線維細胞(fibrocyte)の関与していることともに、fibrocyteの腫瘍部位への集積をケモカインCCL3が調節している可能性を示唆する結果を得た。さらに、腫瘍部位に集積したfibrocyteが種々の血管新生因子を産生することで、新生血管形成を増強し、がんの悪性進展を促進する可能性を示唆する結果も得た。
皮膚の打ち抜き損傷の治癒過程において、血流中の骨髄由来血管内皮前駆細胞 (Endothelial Progenitor Cells; EPC)が、治癒過程の皮膚の損傷部位に集積し、新生血管形成に寄与していると考えられている。しかし、損傷部位へのEPC集積過程の分子機構は不明な点が多かった。皮膚損傷部位で産生されるケモカインCCL5/RANTESが、EPCに発現しているCCL5のレセプターであるCCR5に作用することによって、EPCを損傷部位に集積させることを明らかにした。さらに、集積したEPCが血管内皮増殖因子(Vascular endothelial growth factor; VEGF)ならびにTransforming growth factor-β (TGF-β)を産生することで、新生血管形成をさらに促進することも明らかとした。これらの結果は、EPCの集積を促進することによって、CCL5が皮膚損傷治癒部位のみならず腫瘍部位での新生血管形成を増強する可能性を示していると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Chemokines in tumor development and progression (2012)
  • 著者名/発表者名: Mukaida N, Baba T
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 318(Invited Review) ページ: 95-102
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2011.10.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pivotal role of the CCL5-CCR5 interaction for recruitment of endothelial progenitor cells in mouse wound healing (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishida Y, Kimura A, Kuninaka Y, Inui M, Matsushima K, Mukaida N, Kondo T
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 122 ページ: 711-721
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ablation of Ccr2 gene exacerbates polyarthritis in interleukin-1 receptor antagonist-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujii H, Baba T, Ishida Y, Kondo T, Yamagishi M, Kawano M, and Mukaida, N
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 63(1) ページ: 96-106
  • DOI: doi:10.1002/art.30106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Absence of IFN-γ accelerates thrombus resolution through enhancing MMP-9 and VEGF expression in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Nosaka M, Ishida Y, Kimura A, Kuninaka Y, Inui M, Mukaida N, Kondo T
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 121 ページ: 2911-2920
  • DOI: 10.1172/JCI40782
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective roles of CX3CR1-mediated signals in toxin A-induced enteritis through the induction of heme oxygenase-1 expression (2011)
  • 著者名/発表者名: Inui M, Ishida Y, Kimura A, Kuninaka Y, Mukaida N, Kondo T
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 186 ページ: 423-431
  • DOI: 10.409/jimmuol.1000043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolonged recurrence-free survival following OK432-stimulated dendritic cell transferinto hepatocellular carcinoma during transarterial embolization (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto Y, Mizukoshi E, Kitahara M, Arihara F, Sakai Y, Kakinoki K, Fujita Y, Marukawa Y, Arai K, Yamashita T, Mukaida N, Matsushima K, Matsui O, Kaneko S
  • 雑誌名: Clinical Experimental Immunology 巻: 162 ページ: 165-177
  • DOI: 10.1111/j.1365-2249.2010.04246.x
  • 査読あり
• [学会発表] 胸腺perivascular DCによる血中抗原取り込みと制御性T細胞の分化誘導 (2011)
  • 著者名/発表者名: 馬場智久、向田直史
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県)
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] マウス大腸がん発がんモデルにおけるCCL3の重要性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐々木宗一郎、馬場智久、楊秀峰、向田直史
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県)
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] 炎症誘発腫瘍形成マウスモデルにおけるCCL3ケモカインの関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐々木宗一郎、馬場智久、楊秀峰、向田直史
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] Roles of chemokines in tumor development and progression (2011)
  • 著者名/発表者名: Mukaida N
  • 学会等名: 第32回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-02
• [学会発表] Critical contribution of TNF-α to experimental corneal neovascularization by enhancing VEGF and iNOS expression by infiltrating macrophages (2011)
  • 著者名/発表者名: Mukaida N.Lu P, Li L.Liu G, Zhang X.
  • 学会等名: 13^<th> International TNF Conference
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場(兵庫県)(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-18
• [備考]
  • URL: http://www.kanazawa-u.ac.jp/~ganken/bunsiseitai/JapContent.html