COX-2/PGE2経路と炎症反応による胃がん発生促進機序の研究

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390118
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 大島 正伸 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (40324610)
• キーワード: 胃がん / 炎症 / PGE2 / COX-2 / TGF-beta / マウスモデル

研究概要

炎症反応で誘導するCOX-2/PGE_2経路は、発がんに重要な役割を果たしている。本研究では、胃がん発生における、COX-2/PGE_2経路の役割を明らかにすることを目的として研究を行なった。すなわち、Wnt活性化とCOX-2/PGE_2経路の相互作用により胃がんを発生するGanマウスを用いた解析と、TGF-β経路遮断とCOX-2/PGE_2経路の相互作用による胃がんモデルの開発を平行して行なった。TGF-βII型受容体遺伝子Tgfbr2を胃粘膜特異的に欠損するマウス作製のため、本研究においてK19-CreERマウスを複数系統作製して解析を実施したが、全ての系統でCreERの発現効率が極めて低く、複合マウスでの胃粘膜上皮でTgfbr2遺伝子は欠損しなかった。そこで、全身でCreERを発現するROSA26CreERマウスを導入して、ROSA26CreER/Tgfbr2(flox/flox)マウスを作製した。本研究は今年度で終了するが、このマウスモデルは、TGF-β遮断による胃がん発生での、COX-2/PGE_2経路の役割について研究を進めるための重要な研究材料となる。一方、Ganマウスの解析により、胃がん組織では炎症反応依存的にmicroRNA発現が変化することを明らかにした。とくに、がん遺伝子として作用するmiR-21、miR-155の発現が上昇し、がん抑制遺伝子であるmiR-7やmiR-143の発現が低下していた。miR-7について詳細に解析した結果、正常上皮が分化する過程で発現誘導が認められ、ヒト胃がん組織ではTNF-αの発現量と逆比例して発現抑制されていた。また、胃がん細胞にmiR-7を導入すると軟寒天コロニー形成が有意に減少した。したがって、COX-2/PGE_2依存的な炎症により、miR-7発現が低下し、それにより胃上皮細胞の分化が抑制され、発がんが促進すると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Inflammation-induced repression of tumor suppressor miR-7 in gastric tumor cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kong D, Piao YS, Yamashita S, Oshima H, Oguma K, Fushida S, Fujimura T, Minamoto T, Seno H, Yamada Y, Satou K, Ushijima T, Ishikawa T, and Oshima M.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: (in press)
  • DOI: doi:10.1038/onc.2011.558
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of epidermal growth factor receptor signaling by the prostaglandin E_2 receptor EP4 pathway during gastric tumorigenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Oshima H, Popivanova BK, Oguma K, Kong D, Ishikawa T, and Oshima M.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 ページ: 713-719
  • DOI: doi:10.1111/j.1349-7006.2011.01847.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] The inflammatory network in the gastrointestinal tumor microenvironment : lessons from mouse models (2011)
  • 著者名/発表者名: Oshima H, et al
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 47 ページ: 97-106
  • DOI: 10.1007/s00535-011-0523-6
  • 査読あり
• [学会発表] Inflammatory-associated promotion of gastric tumorigenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Oshima M
  • 学会等名: 9^<th> Japan-China Cancer Research Workshop
  • 発表場所: Oriental Riversideホテル(中国)(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-23
• [学会発表] TNF-α and infectious stimulation in gastric tumorigenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Oshima M
  • 学会等名: 1^<st> International Scientific Coordination Network (ISCN)
  • 発表場所: モンペリエ・メルキュールホテル(フランス)(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-22
• [学会発表] TNF-α and inflammatory responses in mouse gastric tumorigenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Oshima M
  • 学会等名: 23^<th> Annual Meeting of the Korean Society for Molecular and Cellular Biology
  • 発表場所: COEXセンター(韓国)(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-06
• [学会発表] Inflammatory responses in gastric cancer development (2011)
  • 著者名/発表者名: Oshima M
  • 学会等名: 70^<th> Annual Meeting for Japanese Cancer Association
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知)(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] Mouse models of gastric cancer by Wnt activation and PGE_2 induction (2011)
  • 著者名/発表者名: Oshima M
  • 学会等名: 4^<th> Annual Scientific Meeting of Singapore Gastric Cancer Consortium
  • 発表場所: 国立シンガポール大学(シンガポール)(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-04
• [学会発表] 炎症性微小環境と消化管発がん (2011)
  • 著者名/発表者名: 大島正伸
  • 学会等名: 第1回新学術領域「がん微小環境」公開ワークショップ
  • 発表場所: 東京大学(東京都)(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-17
• [学会発表] COX-2/PGE_2 signaling and infectious stimulation in mouse gastric tumorigenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Oshima H, Oshima M
  • 学会等名: 9^<th> International Gastric Cancer Congress (IGCC)
  • 発表場所: COEXセンター(韓国)(招待講演)
  • 年月日: 2011-04-21
• [図書] 実験医学増刊「癌研究と分子標的治療」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大島正伸
  • 総ページ数: 242-248
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 実験医学増刊「慢性炎症」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大島正伸
  • 総ページ数: 1599-1604
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 血管医学(Vol.12/No.1) (2011)
  • 著者名/発表者名: 大島正伸
  • 総ページ数: 67-72
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 侵襲と免疫(Vol.20/No.4) (2011)
  • 著者名/発表者名: 大島正伸
  • 総ページ数: 128-134
  • 出版者: メジカルビュー社
• [図書] 疾患モデルマウス表現型解析指南 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大島正伸
  • 総ページ数: 175-180
  • 出版者: 中山書店
• [備考]
  • URL: http://genetics.w3.kanazawa-u.ac.jp/