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2011 年度 実績報告書

ヒト免疫不全ウイルスの転写調節機構を標的とする新規治療法に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 21390142
研究機関名古屋市立大学

研究代表者

岡本 尚  名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40146600)

研究分担者 朝光 かおり  名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 講師 (20381783)
キーワードHIV-1 / NF-κB / Tat / Cyclin T1 / 潜伏感染 / HDAC / クロマチン
研究概要

これまで数多くの抗HIVが開発されHIV感染者の余命は著しく延びた。しかし、その反面で重篤な副作用の問題と絶えず起こる薬剤耐性ウイルス出現という新たな問題が出現してきた。また、既存の抗HIV治療薬は細胞内に潜伏感染しているプロウイルスに対しては効果を発揮すべくもない。これは、従来の治療法が、ウイルスの複製の律速段階である「転写」の段階に対しては全く対処しきれていなかったことによる部分が大きいと考えられる。その背景にはHIVプロウイルスの転写調節機構の研究成果が十分でなく、治療のための標的分子を把握することが困難であった事情もあった。
本研究計画では、分子レベルでHIVの転写制御機構を明らかにし、新たな治療戦略を探った。当該研究の中で以下の点を明らかにした。HIV特異的転写活性化因子TatがHIV転写を特異的に活性化する分子機構を探求し、とりわけTatと宿主因子Cyclin T1(CycT1)の結合様式の詳細を明らかにした。CycT1は宿主細胞の転写伸長促進因子P-TEFbの調節性サブユニットを構成し、Tatは同時にHIVプロウイルスから転写されるmRNAと結合するため、結果的にTatによってP-TEFbが転写中のHIVのmRNAに特異的に引き寄せられる。その結果、HIV-1転写の特異的な活性化が引き起こされる。我々は、近年解明され公開されたTat、CycT1およびP-TEFbの触媒サブユニットであるCdk9、との蛋白分子複合体の3次元立体構造の情報を用いてTatとCycT1の分子間相互作用をそれぞれの分子上のアミノ酸残基およびその側鎖の原子レベルまで解明した。これらの成果はTat阻害剤を開発するための重要な科学的基盤を提供し、現在我々はTat阻害剤の分子設計を進めているところである。また、細胞内に潜伏感染しているHIVプロウイルスDNAの周辺のクロマチン構造の解明と種々の修飾因子と潜伏感染しているHIVウイルスの複製との関係を、複数の潜伏感染細胞株を用いて明らかにした。とりわけ、HIV感染に伴う日和見感染を起因する歯周病菌が嫌気性解糖の過程で大量に産生する酪酸の持つHDAC阻害活性が潜伏感染HIVからの複製を著明に促進することなどを初めて明らかにした。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (5件) 産業財産権 (2件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] Microbial Interaction of Periodontopathic Bacterium Porphyromonas gingivalis and HIV-Possible Causal Link of Periodontal Diseases to AIDS Progression2012

    • 著者名/発表者名
      Imai K, Victoriano AF, Ochiai K, Okamoto T
    • 雑誌名

      Curr HIV Res

      巻: (In press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cytokinin dehydrogenase differentially regulates cytokinin and indirectly affects hydrogen peroxide accumulation in tomato leaf2012

    • 著者名/発表者名
      Cueno ME, Imai K, Ochiai K, Okamoto T
    • 雑誌名

      J Plant Physiol

      巻: (In press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Reactivation of latent HIV-1 by a wide variety of butyric acid-producing bacteria2012

    • 著者名/発表者名
      Imai K, Yamada K, Tamura M, Ochiai K, Okamoto T
    • 雑誌名

      CeU Mol Life Sci

      巻: (In press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Positive and negative regulation of transcription from HIV provirus2011

    • 著者名/発表者名
      Okamoto T
    • 雑誌名

      Uirusu

      巻: 61 ページ: 81-89

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Functional characterization of human cyclin T1 N-terminal region for human immunodeficiency virus-1 Tat transcriptional activation2011

    • 著者名/発表者名
      Asamitsu K, Hibi Y, Imai K, Victoriano AF, Kurimoto E, Kato K, Okamoto T
    • 雑誌名

      J Mol Biol

      巻: 410 ページ: 887-895

    • URL

      http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022283611004943

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Evaluation of online miRNA resources for biomedical applications2011

    • 著者名/発表者名
      Tan Gana NH, Victoriano AF, Okamoto T
    • 雑誌名

      Genes Cells

      巻: 17 ページ: 11-27

    • DOI

      10.1111/j.1365-2443.2011.01564.x

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Transcriptional control of HIV replication by multiple modulators and their implication for a novel anti-viral therapy2011

    • 著者名/発表者名
      Victoriano AF, Okamoto T
    • 雑誌名

      AIDS Res Hum Retroviruses

      巻: 28 ページ: 125-138

    • DOI

      10.1089/aid.2011.0263

    • 査読あり
  • [学会発表] Epigenetic Control of the HIV Latent Infection2011

    • 著者名/発表者名
      Takashi Okamoto, Ann Florence Victoriano, Kaori Asamitsu, Kenichi Imai
    • 学会等名
      6^<th> German-Japanese HIV-Symposium
    • 発表場所
      Bochum (Germany)
    • 年月日
      20111120-20111122
  • [学会発表] Altered signaling cascade in ATL cell lines : implication for the development of anti-NF-κB therapy in ATL2011

    • 著者名/発表者名
      Yurina Hibi, Kaori Asamitsu, Takashi Okamoto
    • 学会等名
      第70回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場・愛知
    • 年月日
      20111003-20111005
  • [学会発表] Involvement of the N-terminal region of human Cyclin T1 for the trans-activation of Human Immunodeficiency Virus-1 transcription by Tat2011

    • 著者名/発表者名
      Kaori Asamitsu, Takashi Okamoto
    • 学会等名
      Transcription Elongation in Health and Disease
    • 発表場所
      Lucca (Italy)
    • 年月日
      20110911-20110916
  • [学会発表] Deciphering microRNA Pathway Interactions of Host and HIV-1 Regulatory and Accessory Genes2011

    • 著者名/発表者名
      Neil H Tan Gana, Yurina Hibi, Miyuki Sakai, Ann Florence B Victoriano, Takashi Okamoto
    • 学会等名
      International Union of Microbiological Societies 2011 Congress
    • 発表場所
      札幌コンベンションセンター・北海道
    • 年月日
      20110906-20110910
  • [学会発表] 関節リウマチモデルマウス(D1CCマウス)における早期間質性肺炎の解析2011

    • 著者名/発表者名
      金澤智、岡本尚
    • 学会等名
      第32回日本炎症・再生医学会
    • 発表場所
      国立京都国際会館・京都
    • 年月日
      20110602-20110603
  • [産業財産権] HIV複製阻害剤2012

    • 発明者名
      岡本尚、朝光かおり、宮田直樹、鈴木孝禎
    • 権利者名
      岡本尚、朝光かおり、宮田直樹、鈴木孝禎
    • 産業財産権番号
      特許特許公開2012-36124
    • 出願年月日
      2012-02-23
  • [産業財産権] HIV複製阻害剤2012

    • 発明者名
      岡本尚、朝光かおり、宮田直樹、鈴木孝禎
    • 権利者名
      岡本尚、朝光かおり、宮田直樹、鈴木孝禎
    • 産業財産権番号
      特許特許公開2012-36124
    • 出願年月日
      2012-02-23
    • 外国

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公開日: 2013-06-26  

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