| 研究課題/領域番号 |
21390145
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| 研究機関 | (財)東京都医学研究機構 |
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研究代表者 |
小原 道法 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 副参事研究員 (10250218)
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| 研究分担者 |
平田 雄一 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (50439452)
棟方 翼 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 主席研究員 (50420237)
徳永 優子 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (80555011)
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| キーワード | スフィンゴ脂質 / C型肝炎ウイルス / SPT / 細胞内逆輸送 / 遺伝子複製 |
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| 研究概要 |
【目的】スフィンゴミエリンは、HCV複製の場とされる脂質ラフトを構成する宿主由来の脂質である。我々はこれまでに、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ(SPT)の阻害剤が、スフィンゴミエリンの合成を抑制することで脂質ラフトに影響を与え、抗HCV効果を示すことを報告してきた。しかしながら、既存のSPT阻害剤は、免疫抑制効果を有することや、宿主由来の脂質を抑制するという薬剤の性質から副作用の可能性が見込まれていた。そこで、肝臓特異性を持ち、免疫抑制効果のない、新規SPT阻害剤であるNA808を使用し、抗HCV効果および宿主に与える影響を検討した。
【方法】HCVレプリコン細胞およびHCV(genotype 1a or 2a)を持続感染させたヒト型肝細胞キメラマウスにNA808を投与し、抗HCV効果および宿主へ与える影響を検討した。
【結果】レプリコン細胞を使用した検討では、NA808は濃度依存的に複製抑制効果を示した(IC50:2nM)。HCV感染ヒト肝臓型キメラマウスを使用した解析では、NA808(5mg/kg/day)の14日間投与で血清中ウイルス量を2-3log低下させ、臨床使用量の20倍量使用で1log低下であるPEG-IFNと比較して強力な抗HCV効果を認めた。さらに、NA808とPEG-IFNやpolymerase阻害薬との併用療法ではいずれの組み合わせでも相乗効果を示した。
その一方で、体重変化、ヒトアルブミン発現量は変化せず投薬期間中の有害事象は認めなかった。また、スフィンゴミエリンの減少は肝臓で認められるものの、血清中のスフィンゴミエリンは減少せず、肝臓に対する特異性があることが推測された。
【考察】NA808は、強力な抗HCV効果をin vitro,in vivoの実験系において示した。NA808は作用機序が既存の薬剤と全く異なるものであり、多剤併用療法に新しい選択肢を与えることができると考えられた。
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