| 研究概要 |
(1)炎症性肺疾患マウスの樹立:すでに作出していたTRE-MKK6-c.a./tTSトランスジェニック(TG)マウス[テトラサイクリン(Tet)受容体応答性プロモーター(TRE)遺伝子の下流にp38を特異的に活性化するMKK6-c.a.遺伝子を配したtransgeneを導入するとともに、TREの自発的なバックグランド活性でMKK6-c.a.遺伝子が漏れると胎生致死であったため、TRE活性を抑制するサイレンサー(tTS)遺伝子を共導入した]は、それぞれのtransgeneが対立遺伝子に挿入されていた。そこで、系統維持を可能にすべく、tTS遺伝子のみを導入したTGマウスを作出し交配してきたが、研究遂行上、この繁殖過程が大きな律速段階であった。そこで、再度、TRE-MKK6-c.a./tTS-TGマウスの作出を試み、WTマウスとの交配で維持できる系統を樹立した。そして、肺胞特異的にTet受容体を発現させたマウス(SP-C-rtTA-TG)と交配し、TRE-MKK6-c.a./tTS/SP-C-rtTA/トリプルTGマウスを作出した。このマウスが、COPDなどの炎症性肺疾患解析ツールとして、病態成立の解析と新たな治療法の創出に大いに寄与することが期待される。そこで、その有用性を、今後、検証していく。
(2)間質性肺炎成立におけるp38の関与様式の解明:すでに、SP-C-p38d.n.-TGマウス(肺胞特異的にp38の活性を低下)がブレオマイシン誘導性の間質性肺炎発症に抵抗性を示すことを確認していた。そこで、SP-C-MKK6c.a.-TGマウス(肺胞特異的にp38の活性を上昇)も同モデルに供した検証から、間質性肺炎成立へのp38の積極的な関与を確認するとともに、その関与に介在する因子を、WB arrayによる網羅的解析で、最終的に3つに絞り込むことに成功した。今後,それら因子に対する中和抗体を用いたカクテル療法の治療効果を検証する。
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