生体内低分子量化合物による中枢ニューロン保護機構の解明

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390175
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 赤池 昭紀 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80135558)
• 研究分担者: 久米 利明 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (10303843) ; 泉 安彦 京都大学, 薬学研究科, 助教 (60456837)
• キーワード: 脳神経疾患 / 生体分子 / 薬理学

研究概要

1) セロフェンド酸の細胞保護作用の検討
セロフェンド酸がアミロイドβタンパク質毒性に対して保護作用を有するか検討を行った。セロフェンド酸は24時間前投与することによりアミロイドβタンパク質の毒性を有意に抑制した。心臓におけるセロフェンド酸の作用をin vivoで検討する目的で、ラット心筋梗塞モデルを用いてセロフェンド酸の作用を検討した。セロフェンド酸は虚血開始15分前と虚血開始5分後に投与することにより有意に梗塞巣体積を減少させた。これらの結果より、グルタミン酸神経毒性が大きく関わる脳梗塞のみでなく、アルツハイマー病や虚血性心疾患においてもセロフェンド酸の臨床応用の可能性が示唆される重要な基礎的知見を明らかにした。
2) ニコチン性アセチルコリンの神経保護メカニズムの解析
ドネペジルによる細胞内カルシウム濃度上昇抑制作用における構造活性相関を明らかにするため、ドネペジル誘導体を用いて検討したところ、いくつかの誘導体においてドネペジルよりも強力な作用を有するものを見出した。培養大脳皮質ニューロンにおけるグルタミン酸刺激による細胞内へのカルシウム濃度上昇に対するニコチン性アセチルコリン関連化合物の作用を検討した。その結果、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬のドネペジルがグルタミン酸により誘発される細胞内カルシウム濃度上昇を抑制することが明らかとなった。その作用機序を検討したところ、細胞外への排出経路の促進作用が関与することが示唆された。さらに、薬理学的検討を行った結果、その経路としてNa+-Ca2+交換体の関与が示唆された

研究成果

• [雑誌論文] Glutathione biosynthesis via activation of the nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2)-antioxidant-response element (ARE) pathway is essential for neuroprotective effects of sulforaphane and 6-(methylsulfinyl) hexyl isothiocyanate. (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizuno, K., Kume, T., Muto, C., Takada-Takatori, Y., Izumi, Y., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci 巻: 115 ページ: 320-328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms of neuroprotective effects of nicotine and acetylcholin esterase inhibitors : role of α4 and α7 receptors in neuroprotection. (2010)
  • 著者名/発表者名: Akaike, A., Takada-Takatori, Y., Kume, T., Izumi, Y.
  • 雑誌名: J.Mol.Neurosci. 巻: 40 ページ: 211-216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dopamine facilitates α-synuclein oligomerization in human neuroblastoma SH-SY5Y cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa, K., Izumi, Y., Takeuchi, H., Yamamoto, N., Kume, T., Akaike, A., Takahashi, R., Shimohama, S., Sawada, H.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 391 ページ: 129-134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms of chronic nicotine treatment-induced enhancement of the sensitivity of cortical neurons to the neuroprotective effect of donepezil in cortical neurons. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takada-Takatori, Y., Kume, T., Izumi, Y., Niidome, T., Fujii, T., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 巻: 112 ページ: 265-272
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, synthesis, evaluation and QSAR analysis of N^1-substituted norcym serine derivatives as selective butyrylcholinesterase inhibitors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, J., Hijikuro, I., Kihara, T., Murugesh, G.M., Fuse, S., Kunimoto, R., Tsumura, Y., Akaike, A., Niidome, T., Okuno, Y., Takahashi, T., Sugimoto, H.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 巻: 20 ページ: 1718-1720
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, synthesis and evaluation of carbamate-modified (-)-N^1-phenethylnorph ysostigmine derivatives as selective butyrylcholinesterase inhibitors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, J., Hijikuro, I., Kihara, T., Murugesh, G.M., Fuse, S., Tsumura, Y., Akaike, A., Niidome, T., Takahashi, T., Sugimoto, H.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 巻: 20 ページ: 1721-1723
  • 査読あり
• [雑誌論文] PI3K/Akt mTOR signaling regulates glutamate transporter 1 in as trocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wu, X., Kihara, T., Akaike, A., Niidome, T., Sugimoto, H.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 393 ページ: 514-518
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abeta-induced BACE-1 cleaves N-terminal sequence of mPGES-2. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kihara, T., Shimmyo, Y., Akaike, A., Niidome, T., Sugimoto, H.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 393 ページ: 728-733
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biological characterization of ADAM22 variants reveals the importance of a disintegrin domain sequence in cell surface expression. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sagane, K., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: J.Recept.Signal Transduct.Res. 巻: 30 ページ: 72-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevation of heme oxygenase-1 by proteasome inhibition affords dopaminergic neuroprotection. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, N., Izumi, Y., Matsuo, T., Wakita, S., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Sawada, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 巻: 88 ページ: 1934-1942
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depolarizing stimuli cause persistent and selective loss of orexin in rat hypothalamic slice culture. (2010)
  • 著者名/発表者名: Katsuki, H., Kurosu, S., Michinaga, S., Hisatsune, A., Isohama, Y., Izumi, Y., Kume, T., Akaike, A.
  • 雑誌名: Peptides 巻: 31 ページ: 1131-1138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haloperidol, spiperone, pimozide and aripiprazole reduce intracellular dopamine content in PC12 cells and rat mesencephalic cultures : Implication of inhibition of vesicular transport. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuo, T., Izumi, Y., Wakita, S., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Sawada, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 巻: 640 ページ: 68-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitogen-activated protein kinases support survival of activated microglia that mediate thrombin-induced striatal injury in organotypic slice culture. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi, M., Katsuki, H., Izumi, Y., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Akaike, A.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 巻: 88 ページ: 2155-2164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heme oxygenase-1 contributes to pathology associated with thrombin-induced striatal and cortical injury in organotypic slice culture. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi, M., Katsuki, H., Unemura, K., Izumi, Y., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Akaike, A.
  • 雑誌名: Brain Res. 巻: 1347 ページ: 170-178
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective effect of aripiprazole against glutamate cytotoxicity in dopaminergic neurons of rat mesencephalic cultures. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuo, T., Izumi, Y., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Sawada, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 巻: 481 ページ: 78-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reconstruction and quantitative evaluation of dopaminergic innervation of striatal neurons in dissociated primary cultures. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wakita, S., Izumi, Y., Matsuo, T., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Sawada, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Methods 巻: 192 ページ: 83-89
  • 査読あり
• [学会発表] パラコート誘発細胞死における細胞内ヘムの関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山本隆盛, 泉安彦, 江角将之, 久米利明, 赤池昭紀
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡 グランシップ ツインメッセ静岡
  • 年月日: 2011-03-30
• [学会発表] SP養成及びPBLチュートリアル教育プログラムの現状と課題 (2011)
  • 著者名/発表者名: 入江徹美, 新田淳美, 赤池昭紀
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡 グランシップ ツインメッセ静岡
  • 年月日: 2011-03-29
• [学会発表] PC12細胞における細胞外および細胞内ドパミンに対するクルクミンの作用:細胞膜および小胞モノアミントランスポーターの関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松尾剛明, 泉安彦, 久米利明, 金子周司, 澤田秀幸, 杉本八郎, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜 パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-03-24
• [学会発表] ラット心虚血-再灌流障害に対するセロフェンド酸による保護作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 五百蔵忠明, 赤尾昌治, 久米利明, 井口守丈, 泉安彦, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜 パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-03-23
• [学会発表] 培養大脳皮質-線条体切片におけるトロンビン誘発障害とheme oxygenase-1の関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大西正俊, 香月博志, 井上敦子, 泉安彦, 久米利明, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜 パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-03-23
• [学会発表] 低濃度H_2O_2はP13K-Aktシグナル経路を介して細胞保護作用を発揮する (2011)
  • 著者名/発表者名: 西本高明, 松本明, 木原武士, 赤池昭紀, 杉本八郎
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜 パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-03-22
• [学会発表] Neuroprotective effects of nicotine and acetylcholinesterase inhibitors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Akaike, A., Kume, T., Izumi, Y.
  • 学会等名: The 20th Japan-Korea Joint Seminar on Pharmacology
  • 発表場所: Kagoshima, Kagoshima Public Center
  • 年月日: 2010-11-25
• [学会発表] 培養線条体細胞におけるsulforaphaneによるNrf2-ARE経路活性化機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 水野景太, 久米利明, 大西絵里香, 泉安彦, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第118回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 大阪 千里ライフサイエンスセンター
  • 年月日: 2010-11-19
• [学会発表] トロンビンによる線条体障害を媒介する活性化ミクログリアにおけるMAPキナーゼの役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大西正俊, 香月博志, 井上敦子, 泉安彦, 久米利明, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第118回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 大阪 千里ライフサイエンスセンター
  • 年月日: 2010-11-19
• [学会発表] グルココルチコイドは培養大脳皮質アストロサイトにおいてグルココルチコイド受容体の発現低下を介して細胞増殖を抑制する (2010)
  • 著者名/発表者名: 畝村和宏, 久米利明, 近藤みなみ, 泉安彦, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第20回日本臨床精神神経薬理学会第40回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: 仙台市 仙台国際センター
  • 年月日: 2010-09-16
• [学会発表] アリピプラゾールによるグルタミン酸誘発ドパミンニューロン死に対する保護作用機序の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松尾剛明, 泉安彦, 久米利明, 澤田秀幸, 赤池昭紀
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム
  • 発表場所: 京都市 京都大学薬学部
  • 年月日: 2010-09-11
• [学会発表] ロテノンによるタウ蛋白のリン酸化および細胞毒性に関する検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 本郷春幸, 木原武士, 夏目和明, 泉安彦, 久米利明, 杉本八郎, 赤池昭紀
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム
  • 発表場所: 京都市 京都大学薬学部
  • 年月日: 2010-09-11
• [学会発表] ラット初代培養心筋細胞における酸化ストレスに対するsulforaphaneの保護作用機序の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久米利明, 市川茉莉那, 泉安彦, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第117回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 徳島 徳島県郷土文化会館
  • 年月日: 2010-07-08
• [学会発表] Paraquat activates Nrf2-ARE pathway : implication of decrease in proteasome activity in dopamine-mediated cytotoxicity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Izumi, Y., Matsushima, S., Yamamoto, N., Kume, T., Sawada, H., Akaike, A.
  • 学会等名: World Pharma 2010
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2010-06-19
• [学会発表] Neuroprotective effect of serofendic acid on in vitro an in vivo neuronal injury. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kume, T., Izumi, Y., Akaike, A.
  • 学会等名: World Pharma 2010
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2010-06-19
• [学会発表] Reconstruction of the nigrostrial projections in dissociated primary cultures : A role of striatal cells in dopaminergic neurite outgrowth. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wakita, S., Izumi, Y., Kume, T., Sawada, H., Akaike, A.
  • 学会等名: World Pharma 2010
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2010-06-19
• [学会発表] Serch for neuroprotective substances regulating cytotoxicity induced by glutamate and oxidative stress. (2010)
  • 著者名/発表者名: Akaike, A.
  • 学会等名: Proceedings of the Spring International Convention of The Pharmaceutical Society of Korea
  • 発表場所: Daegu EXCO, Daegu Korea
  • 年月日: 2010-04-15
• [図書] 実践行動薬理学 (2010)
  • 著者名/発表者名: 武田弘志、辻稔、赤池昭紀
  • 総ページ数: 363
  • 出版者: 株式会社金芳堂
• [図書] 分析化学I 基礎化学から医療薬学へ (2010)
  • 著者名/発表者名: 柴崎正勝、赤池昭紀、佐治英郎, 他8名
  • 総ページ数: 200
  • 出版者: 廣川書店
• [図書] 分析化学II 機器分析の医療薬学への応用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柴崎正勝、赤池昭紀、佐治英郎, 他10名
  • 総ページ数: 239
  • 出版者: 廣川書店
• [図書] 薬物動態学 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柴崎正勝、赤池昭紀、橋田充, 他10名
  • 総ページ数: 196
  • 出版者: 廣川書店
• [図書] 医薬品開発論 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柴崎正勝、赤池昭紀、橋田充, 他14名
  • 総ページ数: 220
  • 出版者: 廣川書店