研究課題
1.セロフェンド酸の保護作用機序の解明・これまでにアミロイドβタンパク質の細胞毒性に対する検討を行う目的で、アミロイドβタンパク質の変異体を用いた系を確立した。アミロイドβタンパク質の変異体のうち22番目のグルタミン酸と23番目のアスパラギン酸においてターン構造を取る毒性コンフォマーの存在がその毒性に重要な役割を果たすことを明らかにした。また、その毒性発現にはアミロイドβタンパク質の凝集とラジカルの産生が重要であることを見出した。さらに、この神経毒性に対するセロフェンド酸の保護作用の検討を行った。野生型と同様にセロフェンド酸は24時間の前投与によって、有意な保護作用を発現した。2.ニコチン性アセチルコリンの神経保護メカニズムの解析・前年度までの検討により、培養ニューロンにおけるアセチルコリンエステラーゼ阻害薬のカルシウム排出機構促進作用機序について薬理学的検討を行った結果、その経路としてナトリウム-カルシウム交換体の関与が示唆された。そこで、本年度はナトリウム-カルシウム交換体を強制発現させた細胞株を用いて、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬であるドネペジルの作用を検討した。灌流液のカルシウム濃度を変化させることによりナトリウムーカルシウム交換体を活性化した。ドネペジルの投与によりナトリウム-カルシウム交換体の活性は変化しなかった。したがった、本実験条件においてはドネペジルはナトリウム-カルシウム交換体の活性化を引き起こさないことが示唆された。
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