エピゲノム、ゲノム、ミローム解析による臨床検査値異常のメカニズムに関する研究

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390180
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 前川 真人 浜松医科大学, 医学部, 教授 (20190291)
• 研究分担者: 竹下 明裕 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (00242769) ; 飯野 和美 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (90402263) ; 渡邊 良久 浜松医科大学, 医学部, 助教 (00362187) ; 橋本 大 浜松医科大学, 医学部, 講師 (20467236)
• キーワード: CA19-9 / ルイス酵素 / 遺伝子多型 / 複製タイミング / ゲノム不安定

研究概要

我々は以前から加齢や環境要因によるエピジェネティクスの攪乱が生活習慣病の原因と考えていたが、ゲノム、エピゲノム、miRNAなどの攪乱が組み合わさって転写因子も含めたトランスクリプトームの攪乱をひきおこし、それによって種々の表現型が形成されていると考えている。
腫瘍マーカーは発癌によって誘導される臨床検査項目である。その代表である1型糖鎖であるシアリルルイスA(CA19-9)は、フコース転移酵素の一つであるルイス酵素(FUT3)によって生成されるが、FUT3の遺伝子多型によってCA19-9値も異なる。しかしながら、本来ルイス酵素活性が欠損してCA19-9値がゼロである個体でも癌患者では上昇しうることを見出した。これはFUT3遺伝子変異というゲノム異常によるものと同定したが、正常組織と癌組織における糖鎖発現が異なり、ゲノム異常だけでなく癌組織におけるエピゲノムやmiRNAの関与も疑われたので、次年度にさらに研究を進める予定である。
塩基配列変異に起因する発症や検査値異常の場合を想定して、特に癌細胞株を使用してフローサイトメーターとPCRを軸とした実験を行った結果、癌関連遺伝子群の塩基配列変異がおこる前に、その兆候として局在する遺伝子部位の複製開始プログラムが変化し、極めてゲノム不安定な状態になっていることを明らかにした。すなわち、ヒトゲノムにおける複製開始部位の変化は、その複製タイミングの変化と密接に対応していることが判明した。また、ヒトゲノムにおいて、複製タイミングがS期前半から後半へ転換しているゲノム部位には、癌関連遺伝子群が集中して局在しており、一塩基多型や遺伝子増幅の高頻度領域と密接に対応していることも判明しつつある。

研究成果

• [雑誌論文] The Importance of Evaluation of DNA Amplificability in KRAS Mutation Testing with Dideoxy Sequencing using Formalin-fixed and Paraffin-embedded Colorectal Cancer Tissues (2011)
  • 著者名/発表者名: Okayama N, Nishioka M, Hazama S, Sakai K, Suehiro Y, Maekawa M, Sakamoto J, Iwamoto S, Kato T, Mishima H, Oka M, Hinoda Y
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 41(2) ページ: 165-171
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylation of DNA in Cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Maekawa M
  • 雑誌名: Advances in Clinical Chemistry 巻: 52 ページ: 145-168
  • 査読あり
• [雑誌論文] Community of National Institute of Standard and Technology standard reference material 1955 homocysteine and folate in frozen human serum for total folate with automated assays (2010)
  • 著者名/発表者名: Ihara H, Watanabe T, Hashizume N, Totani M, Kamioka K, Onda K, Sunahara S, Suzuki T, Itabashi M, Aoki Y, Ishibashi M, Ito S, Ohashi K, Enomoto T, Saito K, Saeki K, Nagamura Y, Nobori T, Hirota K, Fujishiro K, Maekawa M, Miura M, Ohta Y
  • 雑誌名: Annals of Clinical Biochemistry 巻: 47 ページ: 541-548
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of 5 novel germline APC mutations and characterization of clinical phenotypes in Japanese patients with classical and attenuated familial adenomatous polyposis (2010)
  • 著者名/発表者名: Tao H, Shinmura K, Yamada H, Maekawa M, Osawa S, Takayanagi Y, Okamoto K, Terai T, Mori H, Nakamura T, Sugimura H
  • 雑誌名: BMC Research Notes 巻: 305(3) ページ: 305
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible Relevance between Prohormone Convertase 2 Expression and Tumor Growth in Human Adrenocorticotropin-Producing Pituitary Adenoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Iino K, Oki Y, Yamashita M, Matsushita F, Hayashi C, Yogo K, Nishizawa S, Yamada S, Maekawa M, Sasano H, Nakamura H
  • 雑誌名: Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 巻: 95(8) ページ: 4003-4011
  • 査読あり
• [雑誌論文] エピジェネティクス (2010)
  • 著者名/発表者名: 渡邊良久、前川真人
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 70(2) ページ: 221-223
• [雑誌論文] ABCC8 pokymorphism (Ser1369Ala) : influence on severe hypoglycemia due to sulfonylureas (2010)
  • 著者名/発表者名: Sato R, Watanabe H, Genma R, Takeuchi M, Maekawa M, Nakamura H
  • 雑誌名: Phamacogenomics 巻: 11(12) ページ: 1743-1750
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigeneticsの基礎と臨床応用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 前川真人
  • 雑誌名: 臨床検査 巻: 54 ページ: 1689-1692
• [学会発表] Le(a-b-)であるにもかかわらずCA19-9が上昇傾向を示した症例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 濱田悦子、前川真人
  • 学会等名: 日本臨床化学会
  • 発表場所: 甲府市
  • 年月日: 2010-09-25
• [学会発表] 染色体バンド境界領域に集中したサイズの大きな疾患遺伝子群の特徴:ヒトゲノムの遺伝子配置との関連 (2010)
  • 著者名/発表者名: 渡邊良久、前川真人
  • 学会等名: 日本臨床化学会
  • 発表場所: 甲府市
  • 年月日: 2010-09-25
• [学会発表] アイソザイム電気泳動を振り返って (2010)
  • 著者名/発表者名: 前川真人
  • 学会等名: 日本電気泳動学会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2010-09-18
• [学会発表] Standardization for Laboratory Medicine and National EQA Survey Program in Japan (2010)
  • 著者名/発表者名: Maekawa M
  • 学会等名: The 1st Asian and Pacific Symposium on Quality Control
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2010-08-08
• [学会発表] Evaluation of hepatitis virus marker assays on Sysmex HISCL-2000i automated chemiluminescent enzyme immunoassay system (2010)
  • 著者名/発表者名: Maekawa M, Kondo T, Hamada E, Iwahara K, Uchiyama S, Kobayashi Y
  • 学会等名: American Association for Clinical Chemistry
  • 発表場所: Anaheim, USA
  • 年月日: 2010-07-29
• [学会発表] Thyroid function testing and tumor marker by LOCI technology on dimension Vista (2010)
  • 著者名/発表者名: Hamada E, Iwahara K, Uchiyama S, Kondo T, Maekawa M
  • 学会等名: American Association for Clinical Chemistry
  • 発表場所: Anaheim, USA
  • 年月日: 2010-07-29