繊維・粒子状物質による呼吸器の発がん性・線維原性の包括リスク評価システムの開発

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390187
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 平工 雄介 三重大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (30324510)
• 研究分担者: 村田 真理子 三重大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10171141)
• キーワード: 繊維・粒子状物質 / アスベスト / リスク評価 / 発がん / 慢性炎症 / 活性酸素・窒素種 / DNA損傷 / 8-ニトログアニン

研究概要

アスベストによる悪性中皮腫、肺がん、石綿肺に代表されるように、繊維・粒子状物質は呼吸器で慢性炎症を惹起して発がんおよび線維化をもたらす可能性が強く懸念されている。このような呼吸器疾患の包括的リスク評価法の開発が急務である。8-ニトログアニンとは、炎症条件下で生成される変異誘発性DNA損傷塩基である。我々は、種々の臨床検体や動物モデルで8-ニトログアニンが炎症関連がんの発生・進展の過程で生成することを世界に先駆けて明らかにした(Environ Health Prev Medに総説、印刷中)。本課題では、アスベストを気管内投与したマウスの気道上皮細胞で8-ニトログアニンが生成されることを免疫組織学的手法で明らかにし、発がん性の強いクロシドライトがクリソタイルより有意に強くDNA損傷を起こすという興味ある知見を得た。さらに、アスベスト曝露を受けたヒトの肺組織でも8-ニトログアニンが生成されることを明らかにしている。また、ナノ素材として使用されるカーボンブラックはマクロファージや肺胞上皮の培養細胞で8-ニトログアニンを生成し、一次粒径により経時変化が異なる傾向を認めた。タイとの国際共同研究では、タイ肝吸虫に感染したハムスターの肝内胆管細胞におけるDNA損傷が抗酸化剤クルクミンで抑制され、発がん予防に有効である可能性を示した(Mol Nutr Food Res 2009)。さらにこの動物モデルを用いて、組織の線維化に関わるマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)-9の発現を介して、活性窒素種の生成およびDNA損傷をもたらす新しい分子機構を発見し、炎症関連発がんに重要な役割を果たす可能性を明らかにした(Int J Cancer印刷中)。以上の結果から、8-ニトログアニンは炎症関連発がんのリスク評価および環境因子の曝露評価に資する新規バイオマーカーとして応用できる可能性が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] (2010)
  • 著者名/発表者名: 平工雄介, 川西正祐
  • 雑誌名: 第7章 生体有害金属、7.3 鉛、食品安全ハンドブック (食品安全ハンドブック編集委員会 編)(丸善株式会社) ページ: 122-125
• [雑誌論文] Effect of praziquantel treatment on the expression of matrix metalloproteinases in relation to tissue resorption during fibrosis in hamsters with acute and chronic Opisthorchis viverrini infection (2009)
  • 著者名/発表者名: Pinlaor, S., et al.
  • 雑誌名: Acta Trop. 111 ページ: 181-191
  • 査読あり
• [雑誌論文] Curcumin reduces oxidative and nitrative DNA damage through balancing of oxidant-antioxidant status in hamsters infected with Opisthorchis viverrini (2009)
  • 著者名/発表者名: Pinlaor, S., et al.
  • 雑誌名: Mol.Nutr.Food Res. 53 ページ: 1316-1328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Time profiles of the expression of metalloproteinases, tissue inhibitors of metalloproteases, cytokines and collagen in hamsters infected with Opisthorchis viverrini with special reference to peribiliary fibrosis and liver injury (2009)
  • 著者名/発表者名: Prakobwong, S., et al.
  • 雑誌名: Int.J.Parasitol. 39 ページ: 825-835
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteomic identification of carbonylated proteins in the monkey hippocampus after ischemia-reperfusion (2009)
  • 著者名/発表者名: Oikawa, S., et al.
  • 雑誌名: Free Radic.Biol.Med. 46 ページ: 1472-1477
  • 査読あり
• [雑誌論文] The mechanisms of oxidative DNA damage and apoptosis induced by norsalsolinol, an endogenous tetrahydroisoquinoline derivative associated with Parkinson's disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, H., et al.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 108 ページ: 397-407
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2009)
  • 著者名/発表者名: 平工雄介, 川西正祐
  • 雑誌名: Immunohistochemical analysis of 8-nitroguanine, a nitrative DNA lesion, in relation to inflammation-associated carcinogenesis, In : Methods in Molecular Biology. vol. 512, Inflammation and Cancer, Methods and Protocols : Volume 2 : Molecular Analysis and Pathways (Kozlov, S. V., Editor)(Humans Press, New York, NY, USA) ページ: 3-13
• [雑誌論文] Formation of 8-nitroguanine, a nitrative DNA lesion, in inflammation-related carcinogenesis and its significance
  • 著者名/発表者名: Hiraku, Y.
  • 雑誌名: Environ.Health Prev.Med. (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of MMP-9 in peribiliary, fibrosis and cholangiocarcinogenesis via Racl dependent DNA damage in a hamster model
  • 著者名/発表者名: Prakobwong, S., et al.
  • 雑誌名: Int.J.Cancer (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteomic identification of peroxiredoxin 6 for host defense against Opisthorchis viverrini infection
  • 著者名/発表者名: Khoontawad, J., et al.
  • 雑誌名: Parasite Immunol. (印刷中)
  • 査読あり
• [学会発表] メチレンブルーによる金属依存性DNA損傷 : 新規発がん機構としての可能性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 平工雄介, 他
  • 学会等名: 第9回分子予防環境医学研究会
  • 発表場所: 東京大学医学部 (東京)
  • 年月日: 20100122-20100123
• [学会発表] Cellular nitrative DNA damage induced by carbon black (カーボンブラックによる細胞内ニトロ化DNA損傷) (2009)
  • 著者名/発表者名: 平工雄介, 他
  • 学会等名: 日本環境変異原学会第38回大会
  • 発表場所: 清水テルサ (静岡市)
  • 年月日: 20091126-20091127
• [学会発表] The role of iNOS-mediated DNA damage in inflammation-related carcinogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: 平工雄介, et al.
  • 学会等名: 4th International Conference on Oxidative/Nitrosative Stress and Disease
  • 発表場所: The New York Academy of Science Conference Center (New York, NY, USA)
  • 年月日: 20091028-20091030
• [学会発表] Metal-mediated oxidative DNA damage as a new possible mechanism of methylene blue-induced carcinogenesis (メチレンブルーによる発がんの新規機構としての金属依存性酸化的DNA損傷) (2009)
  • 著者名/発表者名: 平工雄介, 他
  • 学会等名: 第68回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (横浜市)
  • 年月日: 20091001-20091003
• [学会発表] ナノ素材のリスク評価に関する基礎的研究 : カーボンブラックおよびカーボンナノチューブによる細胞内DNA損傷の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 平工雄介, 村田真理子
  • 学会等名: 第82回日本産業衛生学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場 (福岡市)
  • 年月日: 20090520-20090522
• [学会発表] シンポジウム「NOと発がん・がん治療への応用」アスベスト曝露マウスの肺組織におけるニトロ化DNA損傷 (2009)
  • 著者名/発表者名: 平工雄介, 他
  • 学会等名: 第9回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: グランシップ (静岡市)
  • 年月日: 20090508-20090509
• [学会発表] カーボンブラックによる細胞内DNA損傷の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 平工雄介, 村田真理子
  • 学会等名: 日本産業衛生学会東海地方会
  • 発表場所: 名古屋市立大学医学部 (名古屋市)
  • 年月日: 2009-11-14
• [図書] Prognostic significance of nitrative DNA damage in infection- and inflammation-related carcinogenesis, In : Nitric Oxide and Cancer : Prognosis, Prevention and Therapy
  • 著者名/発表者名: 平工雄介, 川西正祐
  • 出版者: Springer, New York, NY, USA(印刷中)
• [備考]
  • URL: http://www.medic.mie-u.ac.jp/eiseigaku/