がん予防をめざした幹細胞がん化の分子機構の解明とバイオマーカーの開発

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390195
• 研究機関: 鈴鹿医療科学大学
• 研究代表者: 川西 正祐 鈴鹿医療科学大学, 薬学部, 教授 (10025637)
• 研究分担者: 及川 伸二 三重大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (10277006) ; 大西 志保 鈴鹿医療科学大学, 薬学部, 助手 (80511914)
• キーワード: DNA損傷 / 発がん機構 / 幹細胞 / プロテオミクス / バイオマーカー / 一酸化窒素 / 炎症

研究概要

感染・炎症は極めて重要な発がん要因であるが、共通の包括的な分子機構は未だ明らかではない。がんの発生および進展に至る過程を解明する上で、幹細胞/前駆細胞に蓄積したDNA損傷の解明は極めて重要である。8-ニトログアニンは、一酸化窒素(NO)などの活性酸素・窒素種により生じる変異誘発性DNA損傷塩基で、炎症関連の発がんや予後を評価する有効なDNA損傷マーカーのひとつになりうることを提唱してきた。
本課題では、幹細胞/前駆細胞に蓄積したDNA損傷およびがん関連タンパク質の誘導や損傷を解析し、幹細胞がん化の機構を解明する。
インフォームドコンセントの得られた患者の生検組織標本および手術標本を作製し、免疫染色法により損傷DNA塩基の局在を解析した。さらに、各種細胞マーカーなどを用いて幹細胞/前駆細胞の局在を解析し、損傷DNA塩基の局在と比較することにより、がん幹細胞の局在を解析した。
その結果、ビルハルツ住血吸虫感染による膀胱炎患者およびがん患者では、炎症性標本の上皮とがん標本のがん細胞に8-ニトログアニンおよび8-オキソグアニンの生成・蓄積、誘導型NO合成酵素(iNOS)の発現を確認し、このうち一部の細胞では幹細胞マーカーOct-4/3陽性であった。逆流性食道炎などによる食道がんの前がん病変と考えられている「バレット食道」の腸上皮化生には、8-ニトログアニンと幹細胞マーカーGlypican-3の染色陽性が確認された。紫外線による皮膚がんでは、8-ニトログアニンとCD68の発現が確認された。以上のように、変異誘発生のDNA損傷塩基と幹細胞マーカーの局在が一致する細胞が、前がん病変およびがん病変で確認できたことは、炎症関連発がんにおいてがん幹細胞説が重要であることを示しており、非常に興味深い成果である。

研究成果

• [雑誌論文] (2010)
  • 著者名/発表者名: 平工雄介
  • 雑誌名: 第7章 生体有害金属、7.3鉛、食品安全ハンドブック(食品安全ハンドブック編集委員会 編)(丸善株式会社) ページ: 122-125
• [雑誌論文] (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawanishi S.
  • 雑誌名: DNA Adducts : Formation, Detection and Mutagenesis(DNA, Properties and Modifications, Functions and Interactions, Recombination and Applications)(Nova Science Pub Inc) ページ: 169-181
• [雑誌論文] DNA damage and apoptosis induced by photosensitization of 5, 10, 15, 20-tetrakis(N-methyl-4-pyridyl)-21H, 23H-porphyrin via singlet oxygen generation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tada-Oikawa S
  • 雑誌名: Photochem Photobiol. 85(6) ページ: 1391-1399
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective effect of taurine against nitrosative stress in the stomach of rat with water immersion restraint stress. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ma N.
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol. 643 ページ: 273-283
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiraku, Y.
  • 雑誌名: Immunohistochemical analysis of 8-nitroguanine, a nitrative DNA lesion, in relation to inflammation-associated carcinogenesis, In : Methods in Molecular Biology. vol.512, Inflammation and Cancer, Methods and Protocols : Volume 2. Molecular Analysis and Pathways(Kozlov, S.V., Editor)(Humana Press, New York, NY, USA) ページ: 3-13
• [雑誌論文] (2009)
  • 著者名/発表者名: 川西正祐
  • 雑誌名: 炎症・再生医学事典(朝倉書店) ページ: 328-331
• [学会発表] The Role of iNOS-Mediated DNA Damage in Inflammation-Related Care inogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiraku Y.
  • 学会等名: 4th International Conference on Oxidative/Nitrosative Stress and Disease
  • 発表場所: アメリカ合衆国 ニューヨーク市
  • 年月日: 20091028-20091030
• [学会発表] K-ras activation and oxidative DNA damage (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawanishi S.
  • 学会等名: 2009 Annual Meeting of the Society for Free Radical Research-Europe
  • 発表場所: イタリア国 ローマ市
  • 年月日: 20090826-20090829
• [図書] Prognostic significance of nitrative DNA damage in infection- and inflammation-related carcinogenesis, In : Nitric Oxide and Cancer : Prognosis, Prevention and Therapy
  • 著者名/発表者名: Hiraku, Y.
  • 出版者: Springer, New York, NY, USA(印刷中)