研究課題
現在、C型慢性肝炎に対し、インターフェロン(IFN)とリバビリン(Rib)の併用療法が広く行われるようになり、治療成績の格段の向上を認めた。しかし、特にゲノタイプIb高ウイルス量症例ではSustained viral response(SVR)が得られる症例は約半数である。残りの半数の症例ではTransient response(TR)あるいはNon response(NR)となり、肝硬変、肝癌へと進展する。IFNに対する応答、不応答に関わる因子の探索はIFN療法の治療成績の改善、その後の肝癌の発生阻止の観点から極めて重要と言える。IFNに対する応答、不応答に関わる因子は、各種近未来的抗ウイルス剤が開発されても、依然として治療効果を決定する重要な因子と考えられる。IFN不応答の要因には、ウイルス側因子と宿主側因子が関与していると考えられるが、本研究はIFN応答・不応答に関わる宿主責任遺伝子を同定することを目的とする。我々はこれまでにC型慢性肝炎症例でIFN+Rib併用療法を受けた30症例について治療前の肝生検組織と治療開始一週後の肝生検を用いて、治療に伴う肝組織内の遺伝子発現変化をaffymetrix gene chipにて行った。同時に9症例からLCM法を用いて肝浸潤リンパ球、肝細胞を別々に分けて採取しIFN+Rib併用療法に伴う遺伝子発現変化を解析した。以上の解析からIFN治療不応例では肝内のISGが治療前から発現誘導されており、IFN治療によって新たに誘導されない現象を見出した。さらに、IL28Bの遺伝子多型が、治療前のISG発現と密接に関わっていることを明らかにした(Gastroenterology in press)。また、肝浸潤リンパ球及び肝細胞の解析から、IFN治療不応例では肝浸潤リンパ球からIFN抑制遺伝子を誘導すると考えられるサイトカイン・増殖因子の発現亢進が認められ、IFN治療抵抗性と関連している可能性が示唆された。
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