| 研究分担者 |
森田 隆 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (70150349)
田守 昭博 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (30291595)
榎本 大 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (20423874)
小川 智弘 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 研究員 (70448752)
|
|---|
| 研究概要 |
我々は哺乳類第4番目のグロビンであるサイトグロビン(Cytoglobin, Cygb)の生体内での病態生理学的意義を明らかにする目的でC57BL/6マウス11番染色体上に存在するCygb遺伝子のExon1をネオマイシン耐性遺伝子で置換してCygbのヘテロ欠損マウス(Cygb^<+/->)とホモ欠損マウス(Cygb^<-/->)を作出した(特許公開2010-051277)。雄のCygb^<+/->あるいはCygb^<-/->マウスは自然経過では腫瘍形成しなかったが、ジエチルニトロサミン(diethylnitrosamine, DEN)25ppmを4～6ヶ月投与した発癌実験において、野生型Cygb^<+/+>では20%のマウスに肝腫瘍が発生したのに対して、Cygb^<+/->あるいはCygb^<-/->マウスでは何れも100%で肝腫瘍または肺腫瘍が生じていることを確認した。0.05ppmという低濃度でも同様の傾向であった。肝臓ではα-fetoprotein, interleukin-1, transforming growth factor-βのmRNA発現、PCNAなど細胞増殖に関連する分子発現が亢進していた。また、一酸化窒素の中間代謝産物であるONOO^-の過剰産生が生じていることが判明した。この様な現在までの知見から、Cygb欠損は臓器の酸化ストレス制御を破綻させ細胞の癌化に寄与する可能性を見出してきた。すなわちCygbが癌抑制遺伝子であることを提唱している(特願2010-052244)。Cygbに関しては世界中でも数カ所の施設しか解析していない蛋白質であり、また、Cygb^<-/->マウスの作出は現在までのところ申請者らのみが成功している。本研究は独創性が高く、当施設でのみ可能である。
|
