サイトグロビンノックアウトマウスを用いた肝硬変・肝癌病態解析

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21390232
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 河田 則文 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (30271191)
• 研究分担者: 森田 隆 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (70150349) ; 田守 昭博 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (30291595) ; 榎本 大 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (20423874)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: サイトグロビン / 肝硬変 / 肝癌 / 線維芽細胞 / 動物モデル

研究概要

サイトグロビン(Cytoglobin, Cygb)の生体内機能を明らかにするためCygb欠損マウス(Cygb^<-/->)を作出した。ジエチルニトロサミン25 ppm投与での肝発癌実験で、Cygb^<-/->マウスでは100%で肝腫瘍(肝癌や肝血管腫)生じることを確認した。肝臓にはコラーゲンの沈着が強く生じ、α-fetoprotein, interleukin-1, transforming growth factor-βのmRNA発現が亢進していた。この様な現在までの知見から、Cygb欠損は臓器の酸化ストレス制御を破綻させ、細胞の癌化に寄与し、Cygbが癌抑制遺伝子であることを証明した。

研究成果

• [雑誌論文] Antifibrotic role of macrophage migration inhibitory factor : discovery of an unexpected function. Thuy le TT (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawada N.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 55 ページ: 1295-7
• [雑誌論文] Inflammation and fibrogenesis in steatohepatitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujii H, Kawada N.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 47 ページ: 215-25
• [雑誌論文] N-Acetylglucosaminyltransferase V regulates TGF-βresponse in hepatic stellate cells and the progression of steatohepatitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Mori K, Matsumoto H, Kiso S, Yoshida Y, Shinzaki S, Hiramatsu N, Ishii M, Moriwaki K, Kawada N, Takehara T, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 22 ページ: 778-87
• [雑誌論文] MicroRNA-221/222 upregulation indicates the activation of stellate cells and the progression of liver fibrosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ogawa T, Enomoto M, Fujii H, Sekiya Y, Yoshizato K, Ikeda K, Kawada N.
  • 雑誌名: Gut 巻: (in press)
• [雑誌論文] Fascin, a novel marker of human hepatic stellate cells, may regulate their proliferation, migration, and collagen gene expression through the FAK-PI3K-Akt pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Uyama N, Iimuro Y, Kawada N, Reynaert H, Suzumura K, Hirano T, Kuroda N, Fujimoto J.
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 92 ページ: 57-71
• [雑誌論文] Down-regulation of cyclin E1 expression by microRNA-195 accounts for interferon-β-induced inhibition of hepatic stellate cell proliferation (2011)
  • 著者名/発表者名: Sekiya Y, Ogawa T, Iizuka M, Yoshizato K, Ikeda K, Kawada N.
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: 226 ページ: 2535-42
• [雑誌論文] Promotion of liver and lung tumorigenesis in DEN-treated cytoglobin-deficient mice. Thuy le TT (2011)
  • 著者名/発表者名: Morita T, Yoshida K, Wakasa K, Iizuka M, Ogawa T, Mori M, Sekiya Y, Momen S, Motoyama H, Ikeda K, Yoshizato K, Kawada N.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 179 ページ: 1050-60
• [雑誌論文] Cytoglobin expression of rectal subepithelial myofibroblasts : significant alterations of cytoglobin+stromal cells in long-standing ulcerative colitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Okayasu I, Mikami T, Yoshida T, Hana K, Yokozawa M, Sada M, Fujiwara M, Kawada N.
  • 雑誌名: Histol Histopathol 巻: 26 ページ: 679-88
• [雑誌論文] Evolution of hepatic fibrosis research (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawada N.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 41 ページ: 199-208
• [雑誌論文] Cytoglobin, a novel member of the globin family, protects kidney fibroblasts against oxidative stress under ischemic conditions (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishi H, Inagi R, Kawada N, Yoshizato K, Mimura I, Fujita T, Nangaku M.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 178 ページ: 128-39
• [雑誌論文] A human-type nonalcoholic steatohepatitis model with advanced fibrosis in rabbits (2010)
  • 著者名/発表者名: Ogawa T, Fujii H, Yoshizato K, Kawada N
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 177 ページ: 153-65
• [雑誌論文] Inhibition of pancreatic stellate cell activation by halofuginone prevents pancreatic xenograft tumor development (2010)
  • 著者名/発表者名: Spector I, Honig H, Kawada N, Nagler A, Genin O, Pines M.
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 39 ページ: 1008-15
• [学会発表] Cytoglobin as a novel tumor suppressor in the liver (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawada N
  • 学会等名: Le TT. AASLD
  • 発表場所: サンフランシスコ、USA
  • 年月日: 2011-11-04
• [学会発表] Promotion of liver and lung tumorgenesis in DEN-treated cytoglobin-deficient mice (2011)
  • 学会等名: 16^<th> International Symposium on Cells of the Heatic Sinusoid
  • 発表場所: イタリア、フロレンス
  • 年月日: 2011-09-23
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-cu.ac.jp/syoukaki/hepatology/index.html
• [産業財産権] サイトグロビン遺伝子ノックアウト非ヒト癌モデル動物 (2010)
  • 発明者名: 河田則文
  • 権利者名: 河田則文
  • 産業財産権番号: 特願、2010-052244
  • 出願年月日: 2010-03-09