オートファジーを焦点とした消化器難治性疾患の病態解明および治療開発

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21390234
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 渡辺 純夫 順天堂大学, 医学部, 教授 (20138225)
• 研究分担者: 池嶋 健一 順天堂大学, 医学研究科, 准教授 (20317382) ; 山科 俊平 順天堂大学, 医学部, 准教授 (30338412) ; 今 一義 順天堂大学, 医学部, 准教授 (30398672)
• 連携研究者: 上野 隆 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10053373)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: オートファジー / 肝障害 / 肝再生 / 細胞死 / 炎症

研究概要

肝脂肪化によって肝細胞とKupffer細胞のオートファジー機能が低下した。肝細胞においては脂肪蓄積によってオートファジー誘導が抑制されるだけでなくリソソーム内酵素カテプシン発現低下によりオートファジーを介した蛋白分解も障害されていた。さらにオートファジー抑制はエンドトキシン感受性亢進や肝発癌誘導に作用した。また消化管においてはオートファジー欠損は腸炎を増悪させる方向に作用したが消化管腫瘍形成に関しては有意な関与を示さなかった。以上よりオートファジー機能障害は様々な消化器疾病発症において重要な役割を果たしているものと考えられ、オートファジーを標的とした新規治療法開発は消化器疾患予防において有用である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Persistent activation of Nrf2 through p62 in hepatocellular carcinoma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Inami Y, Waguri S, Sakamoto A, Kouno T, Nakada K, Hino O, Watanabe S, Ando J, Iwadate M, Yamamoto M, Lee MS, Tanaka K, Komats M
  • 雑誌名: J Cell Biol 巻: 193(2) ページ: 275
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of autophagy promotes murine acetaminophen hepatotoxicity (2011)
  • 著者名/発表者名: Igusa Y, Yamashina S, Izumi K, Inami Y, Fukada H, Komatsu M, Tanaka K, Ikejima K
  • 雑誌名: Watanabe S J Gastroenterol
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic steatosis inhibits autophagic proteolysis via impairment of autophagosomal acidification and cathepsin expression (2011)
  • 著者名/発表者名: Inami Y, Yamashina S, Izumi K, Ueno T, Tanida I, Ikejima K, Watanabe S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 412(4) ページ: 618
  • 査読あり
• [学会発表] 肝細胞内脂肪滴蓄積とオートファジー機能障害 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山科俊平、稲見義宏、今一義、池嶋健一、渡辺純夫
  • 学会等名: 第47回日本肝臓学会総会ワークショップ
  • 発表場所: 東京都ホテルグランパシフィック
  • 年月日: 2011-06-02
• [学会発表] Loss of autophagy enhances the sensitization of Kupffer cells to endo toxin (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiroo Fukada, Shunhei Yamashina, Kousuke Izumi, Yoshihiro Inami, Kazuyoshi Kon, Kenichi Ikejima, Sumio Watanabe
  • 学会等名: The American association for the study of liver diseases 61th annual meeting and postgraduate course# 1971
  • 発表場所: 米国ボストンHynes convention center
  • 年月日: 2010-11-03
• [学会発表] 肥満モデルにおけるオートファジーを介した蛋白分解機能の変化 (2010)
  • 著者名/発表者名: 稲見義宏、山科俊平、渡辺純夫
  • 学会等名: 第46回日本肝臓学会総会パネルディスカッション
  • 発表場所: 山形県山形テルサホール
  • 年月日: 2010-05-28
• [学会発表] Lipid accumulation inhibits induction of autophagy in the mouse liver (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Inami, Shunhei Yamashina, Kousuke Izumi, Hiroo Fukada, Kazuyoshi Kon, Kenichi Ikejima, Sumio Watanabe
  • 学会等名: The American association for the study of liver diseases 60th annual meeting and postgraduate course# 1875
  • 発表場所: 日米国ボストンHynes convention center
  • 年月日: 2009-11-03