細胞老化・個体老化シグナル制御による心血管治療法の開発に関する基盤研究

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390237
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 南野 徹 千葉大学, 大学院・医学研究院, 講師 (90328063)
• キーワード: 心不全 / p53 / 老化 / 炎症

研究概要

以前の研究で我々は、圧負荷に伴う心不全モデルにおいて、心臓におけるp53依存性老化シグナルが、心不全の発症に重要であることを報告した。さらにその発症には、全身のインスリン抵抗性の増悪による過剰なインスリンシグナルが、重要であることも明らかにした。さらに、心不全に伴う心臓におけるp53依存性老化シグナルは、交感神経系を介して脂肪組織のp53依存性老化シグナルを活性化し、インスリン抵抗性の増悪に関与し、心不全を悪化させているという悪循環の機序があることを明らかにした。本年度は、圧負荷に伴う心不全モデルにおいて、心臓におけるp53依存性老化シグナルの活性化について詳細に検討したところ、心臓組織内の血管におけるp53の活性化が認められることがわかった。そこで、血管特異的p53欠失マウスを用いて検討したところ、それらのマウスでは,圧負荷による心不全発症が抑制されることがわかった。血管内皮細胞では、p53活性化に伴い炎症性接着因子の発現が亢進していた。これらの変化に伴って、心筋組織への浸潤細胞の増加が認められ、心筋細胞死の増加がみられた。これらに対して、血管特異的p53欠失マウスでは、圧負荷に伴う炎症性接着因子の発現の亢進や細胞浸潤・心筋細胞死の増加が抑制されていた。さらに、炎症性接着因子に対する中和抗体による治療が、圧負荷に伴う心不全を抑制したことから、圧負荷に伴う心不全モデルにおける心臓組織内の血管におけるp53の活性化の重要性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Agonist-independent constitutive activity of angiotensin II receptor promotes cardiac remodeling in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasuda N, Akazawa H, Ito K, Shimizu I, Kudo-Sakamoto Y, Yabumoto C, Yano M, Yamamoto R, Ozasa Y, Minamino T, Naito AT, Oka T, Shiojima I, Tamura K, Umemura S, Nemer M, Komuro I
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 59 ページ: 627-633
  • DOI: DOI:10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.175208
  • 査読あり
• [雑誌論文] p53-induced adipose tissue inflammation is critically involved in the development of insulin resistance in heart failure (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu I, Yoshida Y, Katsuno T, Tateno K, Okada S, Moriya J, Yokoyama M, Nojima A, Ito T, Zechner R, Komuro I, Kobayashi Y, Minamino T
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 15 ページ: 51-64
  • DOI: DOI:10.1016/j.cmet.2011.12.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldosterone Does Not Contribute to Renal p21 Expression During the Development of Angiotensin II-Induced Hypertension in Mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakano D, Minamino T, et al
  • 雑誌名: Am J Hypertens 巻: 25 ページ: 354-358
  • DOI: 10.1038/ajh.2011.224
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of JAGGED1 in arterial lesions after vascular injury (2011)
  • 著者名/発表者名: Wu X, Zou Y, Zhou Q, Huang L, Gong H, Sun A, Tateno K, Katsube K, Radtke F, Ge J, Minamino T, Komuro I
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 31 ページ: 2000-2006
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo tracking of transplanted mononuclear cells using manganese-enhanced magnetic resonance imaging (2011)
  • 著者名/発表者名: Odaka K, Minamino T, et al
  • 雑誌名: PLos One 巻: 6 ページ: e25487
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0025487
  • 査読あり
• [学会発表] 細胞老化シグナルによる寿命制御と加齢関連疾患 (2011)
  • 著者名/発表者名: 南野徹
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会 教育講演
  • 発表場所: 神戸(招待講演)
  • 年月日: 2011-04-22
• [図書] Annual Review糖尿病・代謝・内分泌2011 (2011)
  • 著者名/発表者名: 横山真隆, 南野徹
  • 総ページ数: 60-65
  • 出版者: 中外医学社