研究課題
本研究において、エンドセリン-A受容体(ETAR)-lacZ/EGFPノックインマウスの解析と鳥類胚を用いた実験により、心血管形成に寄与する新たな細胞系譜の同定と領域特異的な細胞運命決定機構の解明を試み、以下の結果を得た。1.心発生初期におけるETAR発現細胞群を一次心臓領域の亜集団として同定し、その特異的細胞移動のパターンとERKリン酸化やTbx5遺伝子発現制御などへの関与を明らかにするとともに、マウス-ニワトリ胚キメラによる心臓形成過程の細胞系譜解析の系を確立し、キメラ胚においてその動態を証明、さらにin vitro培養系でその心筋への分化を再現した。2.ETARを発現する神経堤細胞が冠動脈の形成に関与することを見出し、その領域特性と分布パターンから、新たな神経堤由来細胞系譜の役割が明らかになった。3.ETAR発現神経堤細胞にHoxa2,Hoxa3をノックインにより強制発現させ、Hox遺伝子とDlx5/6との相互作用による調節機構が示唆された。一方、Hoxa2,Hoxa3強制発現やDlx5/6ノックアウトでは心臓大血管形成に明らかな異常は認められず、ホメオボックス遺伝子による領域特異的制御機構の働きは、神経堤細胞の分化方向によって異なることが示唆された。4.マウス大動脈リング標本を用いたin vitroモデルにおける血管新生過程のライブイメージングとコンピューター解析により、血管新生における細胞動態をモジュール化して評価するシステムを構築した。これにより、血管新生過程における細胞動態の不均一性や先端細胞の入れ替わり現象と、その過程での平滑筋細胞の働きやNotchシグナルの役割が明らかになった。
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