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2011 年度 実績報告書

重症心不全・致死性不整脈に対する分子標的療法の確立

研究課題

研究課題/領域番号 21390241
研究機関山口大学

研究代表者

松崎 益徳  山口大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (60116754)

研究分担者 池田 安宏  山口大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (00260349)
矢野 雅文  山口大学, 医学部附属病院, 講師 (90294628)
山本 健  山口大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (50363122)
上山 剛  山口大学, 医学部附属病院, 助教 (60380010)
キーワードAAVベクター / 心不全 / RNA干渉 / 遺伝子導入
研究概要

AAVベクターが心臓選択的に感染する性質を利用して、重症心不全に対して心臓選択的に治療遺伝子を導入するシステムの開発を行うことが本研究の目的である。
AAV9ウイルスカプシドの中で、心臓選択的に遺伝子導入を達成できるペプチド断片のスクリーニングを行った。残念ながらAAVカプシドペプチドのなかには、心筋細胞への結合親和性の強いものは、発見できなかった。
一方、AAV9ベクターにBNPプロモーターとGFP発現に加え、標的遺伝子のshRNA配列を結合したベクターを用いてRNA遺伝子干渉をマウス生体に導入する実験を行った。経静脈的に作成したAAV9ベクターを投与した後、1ヶ月後~3ヶ月後にかけて心機能を評価した。心不全動物モデルとしては、MLP欠損マウス、大動脈縮搾圧負荷心不全モデルを使用した。AAV9-BNPベクターは正常マウスでは心筋でのGFP発現は全くみられないが、蛋白ホスファターゼ1(PP1)βを抑制するshRNAを導入した心不全モデルマウスにおいては、対照群に比べ有意に左室駆出分画が改善し、3ヶ月後の左室内圧測定では、左心室拡張性の著明な改善が認められた。心筋内BNPのmRNA量はPP1β抑制shRNA治療群で有意に減少し、また、心筋組織の間質線維化は有意に抑制された。従来のCMVプロモーターを使った遺伝子発現システムに比べ、約3分の1程度のプロモータ活性があることがわかった。難治性疾患を標的にした遺伝子治療は、目的の臓器に強発現させるだけでなく、病態に応じて発現レベルが調節可能なシステムを構築し治療を最適化する上で役立つと考えられた。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Heart Failure-inducible gene therapy targeting protein phosphatase 1 prevents progressive left ventricular remodeling2012

    • 著者名/発表者名
      Yosuke Miyazaki
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 7 ページ: e35875

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0035875

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tenascin-C is expressed in abdominal aortic aneurysm tissue with an active degradation process2011

    • 著者名/発表者名
      Taizo Kimura
    • 雑誌名

      Pathol Int

      巻: 61 ページ: 559-564

    • DOI

      10.1111/j.1440-1827.2011.02699.x

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mutation-linked defective interdomain interactions within ryanodine receptor cause aberrant Ca^<2+> release leading to catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia2011

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Suetomi
    • 雑誌名

      Circulation

      巻: 124 ページ: 682-694

    • DOI

      10.1161/CIRCULATIONAHA.111.023259

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Isoform-specific roles of protein phosphatase 1 catalytic subunits in sarcoplasmic reticulum-mediated Ca(2+) cycling2011

    • 著者名/発表者名
      Hidekazu Aoyama
    • 雑誌名

      Cardiovasc Res

      巻: 89 ページ: 79-88

    • DOI

      10.1093/cvr/cvq252

    • 査読あり
  • [産業財産権] ホスホランバン標的修飾RNAアプタマー2012

    • 発明者名
      乾誠、池田安宏、松崎益徳, 他
    • 権利者名
      山口大学
    • 産業財産権番号
      特願2012-028555
    • 出願年月日
      2012-02-13

URL: 

公開日: 2013-06-26  

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