| 研究概要 |
細胞内において発生する活性酸素種(ROS : Reactive Oxygen Species)は,単に細胞傷害性分子として作用するのみならず,様々な細胞機能を制御する細胞内シグナル伝達物質として作用する.ROSはミトコンドリア電子伝達系におけるATP産生の副産物として生じると考えられてきたが,近年,ROSを積極的に産生するNADPH oxidase (Nox) familyタンパク質が同定され,その役割解明が急務とされている.我々はこれまでに,心血管系細胞にNox4が強く発現していることを明らかにし(Circulation 2004, Stroke 2005),生体における機能解析を進めている.まずトランスジェニックマウス作製が容易な心筋特異的ヒトNox4過剰発現マウス(cNox4-Tg)を作製した.cNox4-Tgは加齢性変化や心肥大刺激に伴い容易に心不全に陥ることを見出した.心筋細胞においてNox4はミトコンドリア近傍に局在し,cNox4-Tgの心臓ではミトコンドリア画分で著明なROS産生増加を認めた.さらにミトコンドリア内の重要なタンパク質が酸化されることによってタンパク質の機能低下が生じ,心組織の機能不全が誘発されることを証明した(Circ Res 2010).
一方で,血管内皮細胞および平滑筋細胞におけるヒトNox4過剰発現マウスの作製も行った(eNox4-TgおよびsNox4-Tg).内皮細胞はTie2,平滑筋細胞はSM22αのプロモーター領域を用いた.両マウスにおいて,血管壁のNox4発現上昇とROSの産生増加を確認した.意外なことに,eNox4-Tgでは血圧低下,sNox4-Tgでは血圧上昇を認め,同じNox4の過剰発現でも内皮と平滑筋では表現型が異なるという興味深い所見が得られた.これらの知見は,AHA Scientific Sessions 2009, USAにて発表した.さらにこれらの動物を用いて機能解析を継続中である.
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