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心臓におけるcAMPシグナルの変化が、心機能にどのような影響を及ぼすのかを、心臓に特異的に発現する5型アデニル酸シクラーゼの観点から検討した。心臓型アデニル酸シクラーゼは自律神経刺激によって酵素活性を上昇させ、cAMPを産生して心機能を制御するからである。我々は、当初の計画に沿って、アデニル酸シクラーゼ過大発現モデルにおける変化を検討した。5型ノックアウト動物において各種ストレス負荷に対して心筋保護作用があり、交感神経制御が低下するのなら、過大発現ではその反対が推測された。5型過大発現モデルでは、心機能の亢進が見られるとともに、カテコラミン刺激によって心筋アポップトーシスの亢進が観察され、当初の仮説である5型サブタイプの心機能制御における重要性が確認された。さらに重力刺激を変化させた場合に自律神経刺激の変化によって、心拍数変動に変化がおこることが知られているが、これまでの実績において、5型サブタイプノックァウトにおいては、心拍数変動から推測した自律神経制御機構の低下が見られ、逆に過大発現モデルにおいては制御機構の亢進が見られた。そこで遺伝子レベルでの制御メカニズムを、薬理学的に再現することが可能かを検討した。心拍数変動解析をおこない、5型選択的刺激剤を投与すると、自律神経変動を起すような状況下において、制御機構の亢進が見られることが判った。このことはサブタイプを標的とした自律神経制御が薬理学的に可能であることを示唆する。
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