自律神経による心機能制御の分子メカニズム

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390246
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 石川 義弘 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40305470)
• 研究分担者: 佐藤 元彦 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (40292122)
• キーワード: 自律神経 / 心機能制御 / cAMP / カテコラミン / 分子

研究概要

心臓に発現するアデニル酸シクラーゼは自律神経刺激によって酵素活性を上昇させ、ｃAMPを産生して心機能を制御する。我々は、近年同定されたｃAMP標的分子であるEpacの心臓限局型過大発現モデルを作成したが、本モデルにおける心機能変化に細胞内のリン酸化酵素がどのように関与するのか、分子メカニズムを検討した。EpacのサブタイプであるEpac１およびEpac２のそれぞれを心筋細胞特異的に発現させた。非刺激下ではどちらの過大発現モデルでも心機能に大きな変化は見られなかった。LPSをはじめとするエンドトキシンを与えると、野生種では心機能の低下が見られたが、Epac１過大発現マウスでは機能低下が抑えられていた。Epac１過大発現がどのようなメカニズムでエンドトキシンに対する保護効果を示すのかを、サイトカインがＪＡＫ・ＳＴＡＴ系に及ぼす影響を中心に検討した。インターロイキン６(IL-6)投与は心筋細胞のSTAT3のリン酸を上昇させたが、Epac選択的cAMP誘導体はIL-6によるSTAT3のリン酸化を減少させた。Epac刺激によるSTAT3リン酸化抑制にはSTAT3のリン酸化を抑制するSOCS3の発現上昇が関与していた。また、βアドレナリン受容体刺激薬イソプロテレノールによる心筋細胞内のカルシウム濃度の上昇はIL-6刺激により低下したが、Epacを刺激することにより、この低下が抑制された。これらの発見から、自律神経系とサイトカイン系のシグナルが、細胞内リン酸化を通じてカルシウム制御をおこなう可能性が示された。これにより自律神経調節による心機能調節の新たな調節経路が示された。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Secretoglobin 3A2 suppresses bleomycin-induced pulmonary fibrosis by TGFbeta signaling down-regulation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurotani R , et al
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 286 ページ: 19682-19692
  • DOI: doi: 10.1074/jbc.M111.239046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of transcription factor E3 (TFE3) as areceptor-independent activator of Gα16: Gene regulation by nuclear Gα subunit and its activator. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato M, et al
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 286 ページ: 17766-17776
  • DOI: doi: 10.1074/jbc.M111.219816
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA microarray profiling identified a new role of growth hormone in vascular remodeling of rat ductus arteriosus. (2011)
  • 著者名/発表者名: Jin M-H, et al
  • 雑誌名: J Physiol Sci. 巻: 61 ページ: 167-179
  • DOI: doi: 10.1007/s12576-011-0133-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptosis in heart failure.-The role of the beta-adrenergic receptor-mediated signaling pathway and p53-mediated signaling pathway in the apoptosis of cardiomyocytes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujita T, Ishikawa Y
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 75 ページ: 1811-1818
  • DOI: doi: 10.1253/circj.CJ-11-0025
  • 査読あり
• [雑誌論文] The roles of cytochrome P450 in ischemic heart disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato M, et al
  • 雑誌名: Curr Drug Metab. 巻: 12 ページ: 526-532
  • DOI: doi: 10.2174/138920011795713715
  • 査読あり
• [学会発表] 心臓型アデニル酸シクラーゼ選択的抑制薬を用いた新しい心不全治療. (2011)
  • 著者名/発表者名: 奥村 敏, 川又史佳, 金慧玲, 蔡 文倩, 金美花, 日高祐子, 吹田憲治, 岩坪耕策, 石川義弘
  • 学会等名: 第6回 高血圧と冠動脈疾患研究会.
  • 発表場所: 大手町サンケイプラザ（東京都）
  • 年月日: 20111223-20111223
• [学会発表] 動脈管閉鎖における低浸透圧センサーTransient Receptor Potential Melastatin 3 (TRPM3)チャネルの役割. 心血管イオンチャネル・トランスポーター研究の新展開 --基礎研究と臨床研究の融合. (2011)
  • 著者名/発表者名: 青木理加, 横山詩子, 市川泰広, 南沢享, 石川義弘
  • 学会等名: 生理学研究所研究会.
  • 発表場所: 生理学研究所（愛知県）
  • 年月日: 20111121-20111122
• [学会発表] 動脈管収縮における出生後の血清浸透圧低下の役割. (2011)
  • 著者名/発表者名: 青木理加, 横山詩子, 岩崎志穂, 関 和男, 西巻滋, 横田俊平, 石川義弘
  • 学会等名: 第56回日本未熟児新生児学会学術集会.
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都）
  • 年月日: 20111113-20111115
• [学会発表] Cardiac protection from hypoxic injury by a novel synthetic peptide targeting the activator of G-protein signaling 8-mediated Gβγ signal. (2011)
  • 著者名/発表者名: Motohiko Sato, Masahiro Hiraoka, Yukiko Yamane, Xianfeng Feng, Yoshihiro Ishikawa
  • 学会等名: The 85th American Heart Association.
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 20111112-20121116
• [学会発表] Epac activation protects heart from interleukin-6-induced cardiac dysfunction by inhibiting STAT/iNOS signaling. (2011)
  • 著者名/発表者名: Okumura S, Jin M, Kawamata F, Jin H-L, Cai W, Bai Y, Suita K, Hidaka Y, Tsunematsu T, Ishikawa Y
  • 学会等名: The 85th American Heart Association.
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 20111112-20111116
• [学会発表] Epac1 Deficiency Inhibit Neointima Formation after Vascular Injury in vivo. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Yokoyama U，Okumura S，Minamisawa S，Sata M，Miyajima E, Ishikawa Y
  • 学会等名: The 85th American Heart Association.
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 20111112-20111116
• [学会発表] 酸素による動脈管リモデリング (2011)
  • 著者名/発表者名: 金美花, 横山詩子, 石渡遼,南沢享,石川義弘
  • 学会等名: 第10回心臓血管発生研究会.
  • 発表場所: 磐梯熱海温泉ホテル華の湯（福島県）
  • 年月日: 20111007-20111008
• [学会発表] PDE3阻害薬の動脈管拡張薬としての検討. (2011)
  • 著者名/発表者名: 市川泰広, 横山詩子,石川義弘
  • 学会等名: 厚生労働省科学研究費成果発表会.
  • 発表場所: 横浜市立大学（神奈川県）
  • 年月日: 20110918-20110918
• [学会発表] Epac1は細胞極性を促進し内膜肥厚形成に関与する. (2011)
  • 著者名/発表者名: 加藤優子, 横山詩子, 奥村敏, 南沢享, 佐田政隆, 宮島栄治, 石川義弘
  • 学会等名: The 2nd Molecular Cardiovascular Conference II.
  • 発表場所: キロロ ホテルピアノ（北海道）
  • 年月日: 20110902-20110904
• [学会発表] Prostaglandin EP4 Signaling Negatively Regulates Vascular Elastic Fiber Assembly. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Kato Y, Suzuki S, Masuda M, Asou T, Aoki H, Sugimoto Y, Nakamura T, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • 学会等名: The 2nd Molecular Cardiovascular Conference II,.
  • 発表場所: キロロ ホテルピアノ（北海道）
  • 年月日: 20110902-20110904
• [学会発表] Epac1は血管障害時の内膜肥厚形成を促進する. (2011)
  • 著者名/発表者名: 加藤 優子, 横山 詩子, 奥村 敏, 南沢 享, 佐田 政隆, 宮島 栄治, 石川 義弘
  • 学会等名: 第53回日本平滑筋学会.
  • 発表場所: ゆうぽうと（東京）
  • 年月日: 20110803-20110804
• [学会発表] Disruption of Epac1 Protects Heart from Catecholamine-mediated Cardiac Fibrosis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Okumura S, Cai W, Jin M, Bai Y, Tsunematsu T, HidakaY, Kurotani R, Ishikawa Y
  • 学会等名: 第75回日本循環器学会学術集会.
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 20110803-20110804
• [学会発表] Three dimensional cellular multi-layer technology utilized evaluation of elastic fiber formation and phenotype of rat vascular smooth musclecells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishiwata R, Yokoyama U, Kadowaki K, Matsusaki M, Akashi M, Ishikawa Y, Minamisawa S
  • 学会等名: The 7th Japan-China-Korea Pediatric Heart Forum.
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県）
  • 年月日: 20110708-20110708
• [学会発表] 出生後の血清浸透圧低下は動脈管収縮を促進させる. (2011)
  • 著者名/発表者名: 市川泰広, 青木理加, 横山詩子, 岩本眞理, 南沢享, 石川義弘
  • 学会等名: 第47回日本小児循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県）
  • 年月日: 20110706-20110708
• [図書] ボロン・ブールペープ 生理学2005． (2011)
  • 著者名/発表者名: 泉井亮
  • 総ページ数: 1363
  • 出版者: 西村書店,
• [備考] 横浜市立大学医学部医学研究科・医学研究医科学専攻 循環制御医学教室（ＨＰ）
  • URL: http:www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri/index.html