摂食促進ホルモンの自律神経系を介した心臓保護機序の解明

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390252
• 研究機関: 独立行政法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 岸本 一郎 独立行政法人国立循環器病研究センター, 糖尿病・代謝内科, 医長 (80312221)
• 研究分担者: 徳留 健 独立行政法人国立循環器病研究センター, 生化学部, 室長 (00443474) ; 寒川 賢治 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 所長 (00112417)
• キーワード: グレリン / 心筋梗塞 / 心不全 / 交感神経

研究概要

グレリンは主として胃内分泌細胞で産生されるGrowth hormone secretagogue受容体(GHS-R)の内因性リガンドである。その発見以来成長ホルモン分泌亢進や摂食、エネルギー代謝に焦点が当たってきているが、生体における役割はまだまだ不明な点が多い。われわれは循環器疾患に対する治療効果を検討し、グレリンの慢性投与が肺高血圧モデルや心筋梗塞モデルにおいて病態を改善することを見出している。このことは、それまで摂食促進ホルモンと考えられてきたグレリンが、循環器系にも作用を及ぼしているという意外な事実を示すものである。加えて、心筋梗塞の直後または2時間後にグレリンを単回皮下注射することで、急性期の致死性不整脈が減少し急性期死亡が明らかにに抑制されることを発見した。さらに、これらの動物を慢性期(2週間)まで追跡すると、生存した動物の中でもグレリン投与したものは、対照群と比較して明らかに心機能が改善していた(心拍出量(mL/min);シャム手術群56.2+/-1.5,対照薬投与心筋梗塞群36.8+/-2.6,グレリン投与心筋梗塞群48.8+/-4(p<0.05 vs 対照薬投与群))。次に心臓交感神経遠心路の電気活動記録からこれらの動物における交感神経活性を検討したところ、対照群ではシャム手術群に比較して交感神経活性が2倍に亢進していたが、グレリン投与群ではシャム手術群と同程度まで抑制されていた。この事実は、心筋梗塞急性期にグレリンを単回投与すると、慢性期まで心機能改善と交感神経活性抑制をもたらすという驚きの結果である。さらにその機序を解析中であるが、これらの研究は、グレリンの急性心筋梗塞と心不全における治療的意義を明らかにしたものであり、循環器疾患の治療薬としてグレリンの有用性が示唆されている。

研究成果

• [雑誌論文] Ghrelin and cardiovascular diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto I, Tokudome T, Hosoda H, Miyazato M, Kangawa K
  • 雑誌名: J Cardiology 巻: 59 ページ: 8-13
  • DOI: DOI:10.1016/j.jjcc.2011.11.002
• [雑誌論文] Induced pluripotent stem cells generated from diabetic patients with mitochondrial DNAA3243G mutation (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujikura J, Nakao K, Sone M, Noguchi M, Mori E, Naito M, Taura D, Harada-Shiba M, Kishimoto I, Watanabe A, Asaka I, Hosoda K, Nakao K
  • 雑誌名: Diabetologia
  • DOI: 10.1007/s00125-012-2508-2
• [雑誌論文] Defining Patients at Extremely High Risk for Coronary Artery Disease in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugisawa T, Okamura T, Makino H, Watanabe M, Kishimoto I, Miyamoto Y, Iwamoto N, Yamamoto A, Yokoyama S, Harada-Shiba M
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 19 ページ: 369-375
  • DOI: 10.5551/jat.11536
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natriuretic peptide system : an overview of studies using genetically engineered animal models (2011)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto I, Tokudome T, Nakao K and Kangawa K
  • 雑誌名: FEBS Journal 巻: 278 ページ: 1830-1841
  • DOI: DOI:10.1111/j.1742-4658.2011.08116.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] 内因性ナトリウム利尿ペプチドの虚血組織血管新生促進作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 徳留健,岸本一郎,寒川賢治
  • 雑誌名: 治療 巻: 93 ページ: 686-688
  • URL: http://jglobal.jst.go.jp/detail.php?JGLOBAL_ID=201102206638182146
• [雑誌論文] Roles of guanylyl cyclase--a signaling in the cardiovascular system (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Kishimoto I, Nakao K
  • 雑誌名: Can J Physiol Pharmacol 巻: 89 ページ: 551-556
  • DOI: 10.1139/y11-022
• [雑誌論文] ナトリウム利尿ペプチドと肥満・インスリン抵抗性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岸本一郎, 槇野久士, 徳留健, 寒川賢治
  • 雑誌名: 実験医学増刊代謝・内分泌ネットワークと医薬応用 巻: 29 ページ: 194-201
• [雑誌論文] 禁煙をはじめとする動脈硬化性因子の管理-ASOの診療は,血流障害だけではない!-脂質異常症専門医の立場から (2011)
  • 著者名/発表者名: 岩本紀之, 岸本一郎
  • 雑誌名: 治療 巻: 93 ページ: 619-622
• [雑誌論文] 禁煙をはじめとする動脈硬化性因子の管理-ASOの診療は,血流障害だけではない!-糖尿病専門医の立場から-動脈硬化性因子の管理- (2011)
  • 著者名/発表者名: 泰江慎太郎, 岸本一郎
  • 雑誌名: 治療 巻: 93 ページ: 616-618
• [雑誌論文] メタボリックシンドロームの病態診断インスリン抵抗性の評価法高インスリン正常血糖クランプ法,SSPG法,ミニマルモデル法(メタボリックシンドローム(第2版)--基礎・臨床の最新知見)--(検査・診断)Approaches of assessing insulin resistance : euglycemic glucose clamp, steady state plasma glucose, and minimal model (2011)
  • 著者名/発表者名: 槇野久士, 宮本恵宏, 岸本一郎
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 69 ページ: 473-477
• [学会発表] Cardiovascular Protective Roles of the Natriuretic Peptide System (2012)
  • 著者名/発表者名: 岸本一郎
  • 学会等名: 第76回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-03-17
• [学会発表] Cardiovascular Significance of the Natriuretic Peptide System (2011)
  • 著者名/発表者名: 岸本一郎
  • 学会等名: 第16回世界心臓病学会議
  • 発表場所: Hyatt Regency Vancouver
  • 年月日: 2011-07-26