HGFによるEGFR活性型変異陽性肺癌の分子標的薬耐性を克服する個別化医療開発

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21390256
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 矢野 聖二 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (30294672)
• 研究分担者: 山田 忠明 金沢大学, 附属病院, 助教 (00507048) ; 竹内 伸司 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (90565384)
• キーワード: 肺癌 / EGFR-TKI / 薬剤耐性 / HGF / Met / PI3K / バイオマーカー / EGFR遺伝子変異

研究概要

上皮成長因子受容体(EGFR)チロシンキナーゼ阻害薬(EGFR-TKI)はEGFR遺伝子変異を有する肺癌に著効を示す重要な分子標的薬であるが、EGFR変異を有するにもかかわらず25-30%の症例ではEGFR-TKlが奏効しない(自然耐性)ことや著効例においても獲得耐性を生じ再燃する(獲得耐性)ことが臨床上の大きな問題となっている。本研究では、HGFによるEGFR-TKI耐性に対する新規治療法を開発するとともに、HGFによる耐性を予測するバイオマーカーを確立し、これらを用いた個別化医療に展開することを目的としている。
本年度は、HGFによる耐性の臨床的意義を検討するために、われわれは12施設の共同研究として日本人EGFR変異肺がん症例においてEGFR-TKI耐性を示した症例の組織中のHGF, 790M, Met増幅の頻度を解析した。獲得耐性を示した23腫瘍のうち、HGF高発現は14例(61%)、T790Mは12例(52%)、Met増幅は2例(9%)に認められ、HGF高発現が最も高頻度に検出された。一方、EGFR変異を有するにもかかわらずEGFR-TKIが奏効しなかった45腫瘍において、HGF高発現は13例(29%)、T790Mは0例(0%)、Met増幅は2例(4%)に認められ、HGF高発現が最も高頻度に検出されることが明らかになった。よって、HGFは、EGFR-TKIの獲得耐性のみならず自然耐性をも誘導し、少なくとも今回の日本人EGFR変異肺がん症例においては最も頻度の高い耐性因子であることが示唆された。
耐性症例におけるHGFの産生源としては、獲得耐性症例においては全例がん細胞であった。一方、自然耐性症例においてはがん細胞以外に間質の細胞がHGFを高発現している症例が2/13例(15%)あった。
また、血液中のHGF測定によりEGFR-TKI感受性を予測しうることも報告できたことから、HGFをバイオマーカーとしたEGFR-TKI耐性の新規治療法開発を今後も行っていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] T790M is associated with a favorable prognosis in Japanese patients treated with an EGFR-TKI (2012)
  • 著者名/発表者名: Uramoto T, Yano S, Tanaka F
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 76 ページ: 129-30
  • DOI: DOI:10.1016/j.lungcan.2012.01.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor induces resistance to anti-epidermal growth factor receptor antibody in lung cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Takeuchi S, Kita K, Bando H, Nakamura T, Matsumoto K, Yano S
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 7 ページ: 272-80
  • DOI: DOI:10.1097/JTO.0b013e3182398e69
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ligand-triggered resistance to molecular targeted drugs in lung cancer : roles of HGF and EGFR ligands (2012)
  • 著者名/発表者名: Yano S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: (In press)
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02279.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] E7050, a Met kinase inhibitor, reverses three different mechanisms of hepatocyte growth factor-induced resistance to tyrosine kinase inhibitorsin EGFR mutant lung cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang W, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 18 ページ: 1663-1671
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1171
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hsp90 inhibition overcomes HGF-triggering resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer by decreasing client protein expression and angiogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Koizumi H, Yano S, et al.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor expression in EGFR mutant lung cancer with intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinase inhibitors in a Japanese cohort (2011)
  • 著者名/発表者名: Yano S, Yamada T, Takeuchi S, Tachibana K, Minami Y, Yatabe Y, Mitsudomi T, Tanaka H, Kimura T, Kudoh S, Nokihara H, Ohe Y, Yokota J, Uramoto U, Yasumoto Y, Kiura K, Higashiyama M, Oda M, Saito H, Yoshida J, Kondoh K, Noguchi M.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 6 ページ: 2011-7
  • DOI: DOI:10.1097/JTO.0b013e31823ab0dd
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reaction of plasma hepatocyte growth factor level in lung cancer patients treated with EGFR-TKIs (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Kimura T, Kudoh S, Mitsuoka S, Watanabe T, Suzumura T, Tachibana K, Noguchi M, Yano S, Hirata K.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 126 ページ: 1410-6
  • DOI: DOI:10.1002/ijc.25799
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Donev IS, Wang W, Yamada T, Li Q, Takeuchi S, Matsumoto K, Yamori T, Nishioka Y, Sone S, Yano S
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 17 ページ: 2260-9
  • DOI: DOI:10.1158/1078-0432.CCR-10-1993
  • 査読あり
• [雑誌論文] The EGFR ligands amphiregulin and heparin-binding EGF-like growth factor promote peritoneal carcinomatosis in CXCR4-expressing gastric cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasumoto K, Yamada T, Kawashima A, Wang W, Li Q, Donev IS, Takeuchi S, Mouri H, Yamashita K, Ohtsubo K, Yano S.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 17 ページ: 3619-30
  • DOI: DOI:10.1158/1078-0432.CCR-10-2475
  • 査読あり
• [雑誌論文] E7080 suppresses hematogenous multiple organ metastases of lung cancer cells with nonmutated epidermal growth factor receptor (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogino H, Hanibuchi M, Kakiuchi S, Trung Van The, Goto H, Ikuta K, Yamada T, Uehara H, Tsuruoka A, Uenaka T, Wang W, Li Q, Takeuchi S, Yano S, Nishioka Y, Sone S.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 10 ページ: 1218-28
  • DOI: DOI:10.1158/1535-7163.MCT-10-0707
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement of osteoclastogenic activity in osteolytic prostate cancer cells by physical contact with osteoblasts (2011)
  • 著者名/発表者名: Shiirevnyamba A, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 104 ページ: 505-513
  • DOI: 10.1038/sj.bjc.6606070
  • 査読あり
• [雑誌論文] A multi-institutional phase II study of combination chemotherapy with S-1 plus cisplatin in patients with advanced non-small cell lung cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Tomimoto H, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Oncology Letter 巻: 2 ページ: 465-470
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pleural mesothelioma instigates tumor associated fibroblasts to promote progression via malignant cytokine network (2011)
  • 著者名/発表者名: Li Q, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 179 ページ: 1483-1493
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.05.060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetically engineered humanized anti-ganglioside GM2 antibody against multiple organ metastasis produced by GM2 expressing small cell lung cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 ページ: 2157-2163
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02093.x
  • 査読あり
• [学会発表] Receptor ligand-triggered resistance to molecular targeted drugs in lung cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二
  • 学会等名: 第52回日本肺癌学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府)
  • 年月日: 2011-11-03
• [学会発表] がん転移のメカニズム (2011)
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二
  • 学会等名: 第49回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • 年月日: 2011-10-27
• [学会発表] EGFR ligands induce resistance to ALK inhibitors in EML4-ALK lung cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] HGF-triggered EGFR-TKI resistance in EGFR mutant lung cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二
  • 学会等名: 第9回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2011-07-21
• [備考]
  • URL: http://syuyounaika.w3.kanazawa-u.ac.jp/