HGFによるEGFR活性型変異陽性肺癌の分子標的薬耐性を克服する個別化医療開発

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21390256
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 矢野 聖二 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (30294672)
• 研究分担者: 王 偉 金沢大学, がん研究所, 博士研究員 (80467117) ; 山田 忠明 金沢大学, 附属病院, 助教 (00507048) ; 竹内 伸司 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (90565384)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 肺癌 / EGFR-TKI / 薬剤耐性 / HGF / Met / EGFR遺伝子変異 / バイオマーカー

研究概要

HGFによるEGFR-TKI耐性に対する新規肺癌治療法を開発し、HGFによる耐性を予測するバイオマーカーを確立することを目的に研究を行った。EGFR変異を有する肺癌細胞株を用いた検討より、HGF-Met阻害薬はHGFによるEGFR-TKI耐性をin vitroのみならずin vivoにおいても克服することを明らかにした。また、日本人EGFR変異肺癌症例から得た臨床検体を用いた検討において、HGFは、EGFR-TKIの獲得耐性のみならず自然耐性をも誘導し、少なくとも今回の日本人EGFR変異肺がん症例においては最も頻度の高い耐性因子であることを示した。さらに、治療前の血漿中HGFがEGFR-TKI治療の効果予測バイオマーカーになる可能性を示した。以上の成果から、HGFはEGFR-TKIを用いた肺癌の個別化医療において重要な標的およびバイオマーカーであることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Ligand-triggered resistance to molecular targeted drugs in lung cancer : roles of HGF and EGFR ligands (2012)
  • 著者名/発表者名: Yano S, Takeuchi S, Nakagawa T, Yamada T
  • 雑誌名: Cancer Sci
  • DOI: DOI:10.1111/j.1349-7006.2012.02279.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] E7050, a Met kinase inhibitor, reverses three different mechanisms of hepatocyte growth factor-induced resistance to tyrosine kinase inhibitors in EGFR mutant lung cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang W, Li Q, Takeuchi S, Yamada T, Koizumi H, Nakamura T, Matsumoto K, Mukaida N, Nishioka Y, Sone S, Uenaka T, Yano S
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 18 ページ: 1663-71
  • DOI: DOI:10.1158/1078-0432.CCR-11-1171
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hsp90 inhibition overcomes HGF-triggering resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer by decreasing client protein expression and angiogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Koizumi H, Yamada T, Takeuchi S, Nakagawa T, Kita K, Nakamura T, Matsumoto K, Suda K, Mitsudomi T, Yano S.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] T790M is associated with a favorable prognosis in Japanese patients treated with an EGFR-TKI (2012)
  • 著者名/発表者名: Uramoto T, Yano S, Tanaka F
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 76 ページ: 129-30
  • DOI: DOI:10.1016/j.lungcan.2012.01.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor induces resistance to anti-epidermal growth factor receptor antibody in lung cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Takeuchi S, Kita K, Bando H, Nakamura T, Matsumoto K, Yano S
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 7 ページ: 272-80
  • DOI: DOI:10.1097/JTO.0b013e3182398e69
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor expression in EGFR mutant lung cancer with intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinase inhibitors in a Japanese cohort (2011)
  • 著者名/発表者名: Yano S, Yamada T, Takeuchi S, Tachibana K, Minami Y, Yatabe Y, Mitsudomi T, Tanaka H, Kimura T, Kudoh S, Nokihara H, Ohe Y, Yokota J, Uramoto U, Yasumoto Y, Kiura K, Higashiyama M, Oda M, Saito H, Yoshida J, Kondoh K, Noguchi M.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 6 ページ: 2011-7
  • DOI: DOI:10.1097/JTO.0b013e31823ab0dd
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reaction of plasma hepatocyte growth factor level in lung cancer patients treated with EGFR-TKIs (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Kimura T, Kudoh S, Mitsuoka S, Watanabe T, Suzumura T, Tachibana K, Noguchi M, Yano S, Hirata K.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 126 ページ: 1410-6
  • DOI: DOI:10.1002/ijc.25799
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Donev IS, Wang W, Yamada T, Li Q, Takeuchi S, Matsumoto K, Yamori T, Nishioka Y, Sone S, Yano S
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 17 ページ: 2260-9
  • DOI: DOI:10.1158/1078-0432.CCR-10-1993
  • 査読あり
• [雑誌論文] The EGFR ligands amphiregulin and heparin-binding EGF-like growth factor promote peritoneal carcinomatosis in CXCR4-expressing gastric cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasumoto K, Yamada T, Kawashima A, Wang W, Li Q, Donev IS, Takeuchi S, Mouri H, Yamashita K, Ohtsubo K, Yano S.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 17 ページ: 3619-30
  • DOI: DOI:10.1158/1078-0432.CCR-10-2475
  • 査読あり
• [雑誌論文] E7080 suppresses hematogenous multiple organ metastases of lung cancer cells with nonmutated epidermal growth factor receptor (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogino H, Hanibuchi M, Kakiuchi S, Trung Van The, Goto H, Ikuta K, Yamada T, Uehara H, Tsuruoka A, Uenaka T, Wang W, Li Q, Takeuchi S, Yano S, Nishioka Y, Sone S.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 10 ページ: 1218-28
  • DOI: DOI:10.1158/1535-7163.MCT-10-0707
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pleural mesothelioma instigates tumor associated fibroblasts to promote prog-ression via malignant cytokine network (2011)
  • 著者名/発表者名: Li Q, Wang W, Yamada T, Matsumoto K, Bando Y, Uehara H, Nishioka Y, Sone S, Iwakiri S, Itoi K, Utsugi T, Yano S.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 179 ページ: 1483-93
  • DOI: DOI:10.1016/j.ajpath.2011.05.060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetically engineered humanized anti-ganglioside GM2 anti-body against multiple organ metastasis produced by GM2 expressing small cell lung cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Bando H, Takeuchi S, Kita K, Li Q, Wang W, Akinaga S, Nishioka Y, Sone S, Yano S.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 ページ: 2157-63
  • DOI: DOI:10.1111/j.1349-7006.2011.02093.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor reduces susceptibility to irreversible epidermal growth factor receptor inhibitor in EGFR-T790M mutant lung cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Matsumoto K, Wang W, Li Q, NishiokaY, Sekido Y, Sone S, Yano S.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 16 ページ: 174-83
  • DOI: DOI:10.1158/1078-0432.CCR-09-1204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gender difference in bone metastasis of human small cell lung cancer, SBC-5 cells in natural killer-cell depleted severe combined immunodeficient mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi S, Goto H, Hanibuchi M, Otsuka S, Ogino H, Kakiuchi S, Uehara H, Yano S, Nishioka Y, Sone S
  • 雑誌名: Clin Exp Metastasis 巻: 27 ページ: 351-9
  • DOI: DOI:10.1007/s10585-010-9333-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crosstalk to stromal fibroblasts induces resistance of lung cancer to EGFR tyrosine kinase inhibitors (2009)
  • 著者名/発表者名: Wang W, Li Q, Yamada T, Matsumoto K, Matsumoto I, Oda M, Watanabe G, Kayano Y, Nishioka Y, Sone S, Yano S
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 15 ページ: 6630-8
  • DOI: DOI:10.1158/1078-0432.CCR-09-1001
  • 査読あり
• [雑誌論文] E7080, a multi-tyrosine kinase inhibitor, suppresses the progression of malignant pleural mesothelioma with different proangio-genic cytokine production profiles (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikuta K, Yano S, Trung TV, Hanibuchi M, Goto H, Li Q, Wang W, Yamada T, Ogino H, Kakiuchi S, Uehara H, Sekido Y, Uenaka T, Nishioka Y, Sone S
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 15 ページ: 7229-37
  • DOI: DOI:10.1158/1078-0432.CCR-09-1980
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intensification therapy with anti-para-thyroid hormonerelated protein antibody plus zoledronic acid for bone metastases of small cell lung cancer cells in SCID mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Muguruma H, Yano S, Ikuta K, Ogino H, Kakiuchi S, Hanibuchi M, Uehara H, Nishioka Y, Sone S.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 8 ページ: 119-26
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19139120
  • 査読あり
• [学会発表] Receptor ligand-triggered resistance to molecular targeted drugs in lung cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二
  • 学会等名: 第52回日本肺癌学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府)
  • 年月日: 2011-11-03
• [学会発表] EGFR ligands induce resistance to ALK inhibitors in EML4-ALK lung cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] Hepatocyte growth factor expression in EGFR mutant lung cancer with intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinase inhibitors in a Japanese cohort. 2011 American Society of Clinical Oncology(ASCO) (2011)
  • 著者名/発表者名: Yano S, Yamada T, Takeuchi S, Tachibana K, Minami Y, Yatabe Y, Mitsudomi T, Tanaka H, Kimura T, Kudoh S, Nokihara H, Ohe Y, Yokota J, Uramoto H, Yasumoto K, Kiura K, Higashiyama M, Oda M, Saito H, Yoshida J, Kondoh K
  • 学会等名: Annual Meeting
  • 発表場所: McCormick Place(USA.)
  • 年月日: 2011-06-04
• [学会発表] HGFによる肺癌のEGFR-TKI耐性の分子機構解明とその克服に向けた研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二
  • 学会等名: 第51回日本肺癌学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場(広島県)
  • 年月日: 2010-11-03
• [学会発表] EGFR肺がんのチロシンキナーゼ阻害薬耐性と治療戦略 (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府)
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] HGF-MET経路によるEGFR-TKI耐性誘導の分子機構とその克服に向けた戦略 (2009)
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二
  • 学会等名: 第50回日本肺癌学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都)
  • 年月日: 2009-11-21
• [学会発表] HGF induces resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in lung cancer with EGFR activating mutations (2009)
  • 著者名/発表者名: Yano S
  • 学会等名: The 14th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 発表場所: Convention & Exhibition(Korea)
  • 年月日: 2009-11-14
• [学会発表] Hepatocyte growth factor as an inducer of EGFR-TKI resistance in lung cancer harboring EGFR activating mutations (2009)
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2009-10-01
• [備考]
  • URL: http://syuyounaika.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [産業財産権] 分子標的薬に対する感受性が低下している癌の治療薬および分子標的薬に対する感受性を増強する医薬組成物 (2009)
  • 発明者名: 矢野聖二、松本邦夫
  • 権利者名: 矢野聖二、松本邦夫
  • 産業財産権番号: 特許法第30条第1項の規定の適用出願、PCT/JP2009/67630
  • 出願年月日: 2009-10-09
  • 外国