| 研究課題/領域番号 |
21390261
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
長瀬 美樹 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (60302733)
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| 研究分担者 |
藤田 敏郎 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (10114125)
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| キーワード | 慢性腎臓病 / 生活習慣病 / メタボリックシンドローム / 糸球体足細胞 / アルドステロン / 鉱質コルチコイド受容体 / Rac1 / Sgk1 |
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| 研究概要 |
1.RAA系亢進マウスの腎障害における「Rac1によるMR活性化」とRac阻害薬の腎保護効果
ツクバ高血圧マウスを高塩食で飼育すると、著明なアルブミン尿、糸球体硬化、尿細管間質障害が出現し、その過程でRac1・MRの活性化が生じ、Rac阻害薬、MR拮抗薬が有用であった。Rac阻害薬により足細胞障害が改善したほか、マクロファージ関連炎症性サイトカインの減少が顕著に認められた。
2.マクロファージにおけるRac1と炎症性サイトカイン産生・分泌
1)で"述べたように、Rac阻害薬が臓器の炎症を顕著に抑制したため、マクロファージ機能におけるRacの関与を検討したところ、Rac1がTLR4刺激によるTNFαやIL-6、IL-1βなどの炎症性ツイトカインの産生・分泌にクリティカルな役割を果たしており、RAC阻害薬によりこれらサイトカインの分泌が劇的に抑制されることが示された。すなわち、マクロファージを介する炎症機転の制御がRac阻害薬による臓器保護作用の重要な局面を担っているものと推察された。
3.酸化ストレスはRac1を介してMR活性化を引き起こす
酸化ストレス誘発因子としてbuthionine sulfoximine (BSO)を用いて、酸化ストレスがMR活性化を引き起こすメカニズムを検討した。BSO負荷はグルタチオン欠乏、NADPH oxidase活性化を介して酸化ストレスを増大させ、MR依存性転写活性を亢進させた。BSOはRac1を活性化し、Rac阻害薬はMR転写活性を著明に抑制した。BSOによりMR核移行が増強し、Rac阻害薬は核MRを著しく減少させたことから、酸化ストレスの作用機序として、MRの核-細胞質シャトリングへの影響が示唆された。
4.細胞特異的ノックアウトマウスを用いたRac1-MR系の病態生理的役割の検討
本年は足細胞・マクロファージ特異Rac1/MR欠マウスの作製を進め、Tet0-Cre ; Podocin-rtTAマウスやNephrin-Creマウスとfloxマウスの交配により、足細胞特異的(テトラサイクリン誘導性)Rac1/MR KOマウスの作製に成功した。マクロファージ特異的Rac1/MR KOマウスやRhoGDI α flox/floxマウスは作製途上である。
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