| 研究課題/領域番号 |
21390261
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
長瀬 美樹 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (60302733)
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| 研究分担者 |
藤田 敏郎 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (10114125)
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| キーワード | 慢性腎臓病 / 生活習慣病 / 糸球体足細胞 / アルドステロン / Rac1 / 鉱質コルチコイド受容体 |
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| 研究概要 |
(1)腎細胞特異的遺伝子改変マウスを用いた検討
Rac1活性化とMRカスケード・臓器障害の関係をより直接的に実証するため、腎糸球体足細胞特異的RhoGDIa/Rac1/MR KOマウスの作製を手掛けてきたが、前2者の作出にようやく成功した。足細胞特異的RhoGDIaKOマウスでは全身性KOマウスとほぼ同様な足細胞障害、蛋白尿の出現、ならびにMR拮抗薬による完全なる改善を認め、足細胞におけるRac1→MR系の重要性が実証できた。足細胞特異的Rac1 KOマウスはホモでは足細胞障害を自然発症し、Rac1活性化とMRカスケード・臓器障害の関係を検証するには不向きであった。現在薬剤誘発性KOマウスの作製を進めている。
(2)マクロファージにおけるRac1-MRクロストークと腎障害モデルにおける役割
昨年度は培課マクロファージを用いた検討で、LPS刺激がRac1活性化を介してTNFαやIL-6、IL-1βなどの炎症性サイトカインの産生・分泌にクリティカルな役割を果たしており、Rac阻害薬やMR拮抗薬がこれらサイトカインの分泌を著明に抑制することを見出した。本年度はマクロファージ特異的MR KOマウスを用いて、LPS誘発性急性腎障害モデルを作製したところ、コントロール群ではLPSによりM1サイトカインの上昇、BUNやクレアチニンの上昇が生じるのに対して、KOマウスではこれらが劇的に軽減しており、マクロファージはM2化していた。クロドロネート投与やMR拮抗薬投与によってもM1サイトカインは減少した。以上より、マクロファージにおいてもRac1はMR活性の制御因子となっていること、マクロファージのMRはそのM1/M2極性制御に重要な役割を果たしており、炎症機転が関与する腎障害の病態に関与すること、マクロファージにおけるRac1-MR系が腎障害に対する新たな治療標的となることが示された。
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